Η μελέτη ORION-9 κατέδειξε ότι οι δύο φορές τον χρόνο ενέσεις ινκλισιράνης μείωσαν τη χοληστερόλη LDL κατά περίπου 40% σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία υπό μέγιστα ανεκτή θεραπεία στατίνης. Τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα της υπολιπιδαιμικής θεραπείας βασισμένης σε παρεμβολή RNA στον γενετικά καθορισμένο πληθυσμό FH.
Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία χαρακτηρίζεται από αυξημένο επίπεδο χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL) και αυξημένο κίνδυνο πρόωρης αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου. Έχει αποδειχθεί ότι τα μονοκλωνικά αντισώματα κατά της προπρωτεΐνης κονβερτάσης υποτιλισίνης-κεξίνης τύπου 9 (PCSK9) μειώνουν τα επίπεδα χοληστερόλης LDL κατά περισσότερο από 50%, αλλά απαιτούν χορήγηση κάθε 2 έως 4 εβδομάδες. Σε μια μελέτη φάσης 2, μια δύο φορές τον χρόνο ένεση ινκλισιράνης, ενός μικρού παρεμβαλλόμενου RNA, αποδείχθηκε ότι αναστέλλει την ηπατική σύνθεση της PCSK9 σε ενήλικες με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία.
Σε αυτή τη διπλά τυφλή μελέτη φάσης 3, κατανείμαμε τυχαία, σε αναλογία 1:1, 482 ενήλικες με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία να λάβουν υποδόριες ενέσεις νατριούχου ινκλισιράνης (σε δόση 300 mg) ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο τις ημέρες 1, 90, 270, και 450. Τα δύο πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή στο επίπεδο χοληστερόλης LDL την ημέρα 510 και η χρονικά προσαρμοσμένη ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή στο επίπεδο χοληστερόλης LDL μεταξύ της ημέρας 90 και της ημέρας 540.
Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 56 έτη, και το 47% ήταν άνδρες· το μέσο αρχικό επίπεδο χοληστερόλης LDL ήταν 153 mg ανά δεκατόλιτρο. Την ημέρα 510, η ποσοστιαία μεταβολή στο επίπεδο χοληστερόλης LDL ήταν μείωση κατά 39,7% (διάστημα εμπιστοσύνης [ΔΕ] 95%, -43,7 έως -35,7) στην ομάδα ινκλισιράνης και αύξηση κατά 8,2% (ΔΕ 95%, 4,3 έως 12,2) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, για διαφορά μεταξύ ομάδων -47,9 ποσοστιαίων μονάδων (ΔΕ 95%, -53,5 έως -42,3· P<0,001). Η χρονικά σταθμισμένη ποσοστιαία μεταβολή στο επίπεδο χοληστερόλης LDL μεταξύ της ημέρας 90 και της ημέρας 540 ήταν μείωση κατά 38,1% (ΔΕ 95%, -41,1 έως -35,1) στην ομάδα ινκλισιράνης και αύξηση κατά 6,2% (ΔΕ 95%, 3,3 έως 9,2) στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, για διαφορά μεταξύ ομάδων -44,3 ποσοστιαίων μονάδων (ΔΕ 95%, -48,5 έως -40,1· P<0,001). Υπήρξαν σταθερές μειώσεις στα επίπεδα χοληστερόλης LDL σε όλους τους γονότυπους οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν παρόμοια στις δύο ομάδες.
Μεταξύ ενηλίκων με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία, όσοι έλαβαν ινκλισιράνη είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα χοληστερόλης LDL από όσους έλαβαν εικονικό φάρμακο, με σπάνιο δοσολογικό σχήμα και αποδεκτό προφίλ ασφάλειας. (Χρηματοδοτήθηκε από την The Medicines Company· αριθμός ClinicalTrials.gov της μελέτης ORION-9, NCT03397121.).
