Lo studio ORION-9 ha dimostrato che le iniezioni semestrali di inclisiran riducevano il colesterolo LDL di circa il 40% in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote in terapia con statine alla dose massima tollerata. I risultati hanno confermato l'efficacia della riduzione lipidica basata sull'interferenza dell'RNA nella popolazione FH geneticamente definita.
L'ipercolesterolemia familiare è caratterizzata da un livello elevato di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) e da un aumentato rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica prematura. È stato dimostrato che gli anticorpi monoclonali diretti contro la proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9 (PCSK9) riducono i livelli di colesterolo LDL di oltre il 50%, ma richiedono la somministrazione ogni 2-4 settimane. In uno studio di fase 2, un'iniezione semestrale di inclisiran, un piccolo RNA interferente, si è dimostrata in grado di inibire la sintesi epatica di PCSK9 in adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote.
In questo studio di fase 3, in doppio cieco, abbiamo assegnato in modo randomizzato, in rapporto 1:1, 482 adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote a ricevere iniezioni sottocutanee di inclisiran sodico (alla dose di 300 mg) o placebo corrispondente ai giorni 1, 90, 270, e 450. I due endpoint primari erano la variazione percentuale rispetto al basale nel livello di colesterolo LDL al giorno 510 e la variazione percentuale aggiustata per il tempo rispetto al basale nel livello di colesterolo LDL tra il giorno 90 e il giorno 540.
L'età mediana dei pazienti era 56 anni, e il 47% erano uomini; il livello medio basale di colesterolo LDL era 153 mg per decilitro. Al giorno 510, la variazione percentuale nel livello di colesterolo LDL era una riduzione del 39,7% (intervallo di confidenza [IC] al 95%, da -43,7 a -35,7) nel gruppo inclisiran e un aumento dell'8,2% (IC al 95%, da 4,3 a 12,2) nel gruppo placebo, per una differenza tra i gruppi di -47,9 punti percentuali (IC al 95%, da -53,5 a -42,3; P<0,001). La variazione percentuale mediata nel tempo nel livello di colesterolo LDL tra il giorno 90 e il giorno 540 era una riduzione del 38,1% (IC al 95%, da -41,1 a -35,1) nel gruppo inclisiran e un aumento del 6,2% (IC al 95%, da 3,3 a 9,2) nel gruppo placebo, per una differenza tra i gruppi di -44,3 punti percentuali (IC al 95%, da -48,5 a -40,1; P<0,001). Vi sono state riduzioni robuste dei livelli di colesterolo LDL in tutti i genotipi di ipercolesterolemia familiare. Gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi erano simili nei due gruppi.
Tra gli adulti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, coloro che avevano ricevuto inclisiran presentavano livelli di colesterolo LDL significativamente più bassi rispetto a coloro che avevano ricevuto placebo, con uno schema posologico poco frequente e un profilo di sicurezza accettabile. (Finanziato da The Medicines Company; numero ClinicalTrials.gov dello studio ORION-9, NCT03397121.).
