Questa revisione narrativa valuta i progressi farmacologici e clinici delle terapie combinate che utilizzano co-agonisti di ormoni peptidici, come il GLP-1 combinato con analoghi di FGF21 o GDF15, per le malattie metaboliche croniche, tra cui obesità, diabete di tipo 2, MASLD e malattia cardiovascolare. Gli autori sottolineano che il targeting sinergico di più vie metaboliche offre un'efficacia superiore rispetto alla monoterapia, affrontando il crescente carico di multimorbidità metabolica. Per i clinici, questi risultati delineano il panorama terapeutico in evoluzione e sottolineano il potenziale dei co-agonisti di nuova generazione per trasformare l'assistenza cardiometabolica, pur evidenziando le sfide in corso nello sviluppo clinico e nella caratterizzazione della sicurezza.
Gli ormoni peptidici svolgono un ruolo centrale nel mantenimento dell'omeostasi metabolica, integrando complessi pathway di segnalazione per coordinare la comunicazione interorganica. La produzione aberrante e/o la disfunzione degli ormoni peptidici sono importanti fattori contribuenti alla fisiopatologia di un cluster di malattie metaboliche croniche (CMC) correlate, tra cui obesità, diabete mellito di tipo 2, dislipidemia, malattia epatica steatotica associata a disfunzione metabolica e malattie cardiovascolari. Queste CMC spesso coesistono, classificandosi tra le principali cause di morte e disabilità nella popolazione che invecchia rapidamente. Le farmacoterapie basate su ormoni peptidici costituiscono il cardine del trattamento per queste CMC. Gli analoghi e gli agonisti degli ormoni peptidici prodotti dalle cellule endocrine classiche, in particolare insulina e peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), sono pilastri nella gestione del diabete e dell'obesità. Inoltre, gli ormoni peptidici rilasciati da organi endocrini non classici, come i fattori di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21) e il fattore di differenziazione della crescita 15 (GDF15) secreti dal fegato, si sono affermati come candidati terapeutici altamente promettenti per le comorbidità metaboliche associate all'obesità. Questi ormoni peptidici agiscono in modo sinergico e/o complementare per esercitare benefici metabolici pleiotropici attraverso i loro recettori distinti in diversi organi/tessuti bersaglio. Le farmacoterapie combinate con questi ormoni peptidici sono molto più efficaci della monoterapia e offrono prospettive promettenti per affrontare il problema della multimorbidità nei pazienti con CMC. Questa revisione riassume i recenti progressi nell'ingegneria farmacologica e nella farmacologia di questi analoghi a lunga durata d'azione e coagonisti basati su ormoni peptidici, discutendo le loro interazioni sinergiche e antagoniste nel trattamento delle CMC. Inoltre, evidenziamo le principali sfide e le prospettive future nello sviluppo clinico di coagonisti multipli basati su ormoni peptidici come farmacoterapia sicura ed efficace per la gestione delle comorbidità metaboliche. DICHIARAZIONE DI SIGNIFICATO: Questa revisione evidenzia i recenti progressi clinici nelle terapie combinate con ormoni peptidici per le malattie metaboliche croniche, sottolineando la loro efficacia superiore rispetto alle monoterapie nell'affrontare la multimorbidità metabolica. Sintetizzando gli ultimi sviluppi negli analoghi a lunga durata d'azione e nei coagonisti degli ormoni peptidici, fornisce intuizioni critiche sui loro meccanismi sinergici, sul potenziale clinico e sulle sfide future, offrendo una prospettiva completa per migliorare la gestione dei disturbi metabolici complessi.
