Cette revue narrative évalue les avancées pharmacologiques et cliniques des thérapies combinées utilisant des co-agonistes d'hormones peptidiques, tels que le GLP-1 combiné à des analogues du FGF21 ou du GDF15, pour les maladies métaboliques chroniques, notamment l'obésité, le diabète de type 2, la MASLD et la maladie cardiovasculaire. Les auteurs soulignent que la ciblage synergique de multiples voies métaboliques offre une efficacité supérieure à celle de la monothérapie, répondant ainsi à la charge croissante de la multimorbidité métabolique. Pour les cliniciens, ces résultats dessinent le paysage thérapeutique en évolution et soulignent le potentiel des co-agonistes de nouvelle génération pour transformer la prise en charge cardiométabolique, tout en notant les défis persistants dans le développement clinique et le profil de sécurité.
Les hormones peptidiques jouent un rôle central dans le maintien de l’homéostasie métabolique en intégrant des voies de signalisation complexes afin de coordonner les interactions interorganes. Une production anormale et/ou un dysfonctionnement des hormones peptidiques sont des contributeurs importants à la physiopathologie d’un ensemble de maladies métaboliques chroniques (MMC) interdépendantes, notamment l’obésité, le diabète de type 2, la dyslipidémie, la stéatose hépatique métabolique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) et les maladies cardiovasculaires. Ces MMC surviennent souvent de manière concomitante et figurent parmi les principales causes de mortalité et d’invalidité dans une population qui vieillit rapidement. Les pharmacothérapies à base d’hormones peptidiques constituent le traitement de référence de ces MMC. Les analogues et agonistes des hormones peptidiques produites par les cellules endocrines classiques, en particulier l’insuline et le peptide-1 semblable au glucagon (GLP-1), sont des piliers de la prise en charge du diabète et de l’obésité. Par ailleurs, les hormones peptidiques libérées par des organes endocrines non classiques, tels que les facteurs de croissance des fibroblastes 21 (FGF21) et le facteur de différenciation de la croissance 15 (GDF15) sécrétés par le foie, se sont imposées comme des candidats thérapeutiques très prometteurs pour les comorbidités métaboliques liées à l’obésité. Ces hormones peptidiques agissent de manière synergique et/ou complémentaire pour exercer des bénéfices métaboliques pléiotropes via leurs récepteurs distincts dans différents organes/cibles tissulaires. Les associations pharmacothérapeutiques combinant ces hormones peptidiques sont nettement plus efficaces que les monothérapies et offrent des perspectives prometteuses pour répondre au problème de la multimorbidité chez les patients atteints de MMC. Cet article de synthèse résume les avancées récentes en matière de pharmaco-ingénierie et de pharmacologie de ces analogues à longue durée d’action et de coagonistes à base d’hormones peptidiques, et discute de leurs interactions synergiques et antagonistes dans le traitement des MMC. Par ailleurs, nous mettons en lumière les principaux défis et les perspectives futures dans le développement clinique de coagonistes à base de multiples hormones peptidiques en tant que pharmacothérapie sûre et efficace pour la prise en charge des comorbidités métaboliques. ÉTAT DE LA QUESTION : Cet article de synthèse met en évidence les avancées cliniques récentes dans les thérapies combinées à base d’hormones peptidiques pour les maladies métaboliques chroniques, en soulignant leur efficacité supérieure par rapport aux monothérapies dans la prise en charge de la multimorbidité métabolique. La synthèse des derniers développements concernant les analogues à longue durée d’action et les coagonistes des hormones peptidiques apporte des informations essentielles sur leurs mécanismes synergiques, leur potentiel clinique et les défis futurs, offrant ainsi une perspective globale pour améliorer la prise en charge des troubles métaboliques complexes.
