L'essai ORION-9 a démontré que des injections biannuelles d'inclisiran réduisaient le cholestérol LDL d'environ 40 % chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sous traitement par statines à dose maximale tolérée. Les résultats ont confirmé l'efficacité de la réduction lipidique basée sur l'interférence ARN dans la population HF génétiquement définie.
L'hypercholestérolémie familiale se caractérise par un taux élevé de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) et un risque accru de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse prématurée. Il a été démontré que les anticorps monoclonaux dirigés contre la proprotéine convertase subtilisine-kexine de type 9 (PCSK9) réduisent les taux de cholestérol LDL de plus de 50 %, mais nécessitent une administration toutes les 2 à 4 semaines. Dans un essai de phase 2, une injection biannuelle d'inclisiran, un petit ARN interférent, s'est avérée inhiber la synthèse hépatique de PCSK9 chez des adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote.
Dans cet essai de phase 3, en double aveugle, nous avons réparti aléatoirement, selon un ratio de 1:1, 482 adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote pour recevoir des injections sous-cutanées d'inclisiran sodique (à une dose de 300 mg) ou un placebo correspondant aux jours 1, 90, 270, et 450. Les deux critères de jugement principaux étaient le changement en pourcentage par rapport à la valeur initiale du taux de cholestérol LDL au jour 510 et le changement en pourcentage ajusté dans le temps par rapport à la valeur initiale du taux de cholestérol LDL entre le jour 90 et le jour 540.
L'âge médian des patients était de 56 ans, et 47 % étaient des hommes ; le taux moyen initial de cholestérol LDL était de 153 mg par décilitre. Au jour 510, le changement en pourcentage du taux de cholestérol LDL était une réduction de 39,7 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, -43,7 à -35,7) dans le groupe inclisiran et une augmentation de 8,2 % (IC à 95 %, 4,3 à 12,2) dans le groupe placebo, pour une différence entre les groupes de -47,9 points de pourcentage (IC à 95 %, -53,5 à -42,3 ; P<0,001). Le changement en pourcentage moyenné dans le temps du taux de cholestérol LDL entre le jour 90 et le jour 540 était une réduction de 38,1 % (IC à 95 %, -41,1 à -35,1) dans le groupe inclisiran et une augmentation de 6,2 % (IC à 95 %, 3,3 à 9,2) dans le groupe placebo, pour une différence entre les groupes de -44,3 points de pourcentage (IC à 95 %, -48,5 à -40,1 ; P<0,001). Il y a eu des réductions robustes des taux de cholestérol LDL dans tous les génotypes d'hypercholestérolémie familiale. Les événements indésirables et les événements indésirables graves étaient similaires dans les deux groupes.
Chez des adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, ceux ayant reçu de l'inclisiran avaient des taux de cholestérol LDL significativement plus faibles que ceux ayant reçu un placebo, avec un schéma posologique peu fréquent et un profil de sécurité acceptable. (Financé par The Medicines Company ; numéro ClinicalTrials.gov de l'essai ORION-9, NCT03397121.).
