Les essais de phase 3 ORION-10 et ORION-11 ont démontré que l'inclisiran sous-cutané administré deux fois par an réduisait le cholestérol LDL d'environ 50 % avec une efficacité soutenue et un profil de sécurité acceptable. Ces résultats ont confirmé l'inclisiran comme une approche viable de longue durée d'action pour la réduction du LDL, offrant une alternative à un dosage fréquent avec des statines ou des anticorps monoclonaux.
L'inclisiran inhibe la synthèse hépatique de la proprotéine convertase subtilisine-kexine de type 9. Des études antérieures suggèrent que l'inclisiran pourrait fournir des réductions soutenues des taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec une posologie peu fréquente.
Nous avons inclus des patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (essai ORION-10) et des patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ou d'un équivalent de risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (essai ORION-11) qui présentaient des taux élevés de cholestérol LDL malgré un traitement par statines à la dose maximale tolérée. Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir soit de l'inclisiran (284 mg), soit un placebo, administré par injection sous-cutanée au jour 1, au jour 90, puis tous les 6 mois par la suite sur une période de 540 jours. Les critères de jugement co-principaux dans chaque essai étaient le changement en pourcentage corrigé du placebo du taux de cholestérol LDL par rapport à la valeur initiale jusqu'au jour 510 et le changement en pourcentage ajusté dans le temps du taux de cholestérol LDL par rapport à la valeur initiale après le jour 90 et jusqu'au jour 540.
Au total, 1561 et 1617 patients ont été randomisés dans les essais ORION-10 et ORION-11, respectivement. Les taux moyens (±ET) de cholestérol LDL à l'inclusion étaient de 104,7±38,3 mg par décilitre (2,71±0,99 mmol par litre) et 105,5±39,1 mg par décilitre (2,73±1,01 mmol par litre), respectivement. Au jour 510, l'inclisiran a réduit les taux de cholestérol LDL de 52,3 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 48,8 à 55,7) dans l'essai ORION-10 et de 49,9 % (IC à 95 %, 46,6 à 53,1) dans l'essai ORION-11, avec des réductions ajustées dans le temps correspondantes de 53,8 % (IC à 95 %, 51,3 à 56,2) et 49,2 % (IC à 95 %, 46,8 à 51,6) (P<0,001 pour toutes les comparaisons par rapport au placebo). Les événements indésirables étaient généralement similaires dans les groupes inclisiran et placebo dans chaque essai, bien que les événements indésirables au site d'injection aient été plus fréquents avec l'inclisiran qu'avec le placebo (2,6 % contre 0,9 % dans l'essai ORION-10 et 4,7 % contre 0,5 % dans l'essai ORION-11) ; ces réactions étaient généralement légères, et aucune n'était sévère ou persistante.
Des réductions des taux de cholestérol LDL d'environ 50 % ont été obtenues avec l'inclisiran, administré par voie sous-cutanée tous les 6 mois. Davantage d'événements indésirables au site d'injection sont survenus avec l'inclisiran qu'avec le placebo. (Financé par The Medicines Company ; numéros ClinicalTrials.gov des essais ORION-10 et ORION-11, NCT03399370 et NCT03400800.).
