Die Phase-3-Studien ORION-10 und ORION-11 zeigten, dass zweimal jährlich subkutan verabreichtes Inclisiran das LDL-Cholesterin um etwa 50 % mit anhaltender Wirksamkeit und akzeptablem Sicherheitsprofil senkte. Diese Ergebnisse bestätigten Inclisiran als tragfähigen langwirksamen Ansatz zur LDL-Senkung, der eine Alternative zur häufigen Dosierung mit Statinen oder monoklonalen Antikörpern bietet.
Inclisiran hemmt die hepatische Synthese der Proproteinkonvertase Subtilisin-Kexin Typ 9. Frühere Studien deuten darauf hin, dass Inclisiran anhaltende Senkungen der Lipoprotein-niedriger-Dichte (LDL)-Cholesterinspiegel bei seltener Dosierung bewirken könnte.
Wir schlossen Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ORION-10-Studie) und Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder einem Risikoäquivalent einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung (ORION-11-Studie) ein, die trotz Statintherapie in der maximal tolerierten Dosis erhöhte LDL-Cholesterinspiegel aufwiesen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert zugeteilt, entweder Inclisiran (284 mg) oder Placebo zu erhalten, verabreicht durch subkutane Injektion an Tag 1, Tag 90 und danach alle 6 Monate über einen Zeitraum von 540 Tagen. Die koprimären Endpunkte in jeder Studie waren die placebokorrigierte prozentuale Veränderung des LDL-Cholesterinspiegels vom Ausgangswert bis Tag 510 und die zeitadjustierte prozentuale Veränderung des LDL-Cholesterinspiegels vom Ausgangswert nach Tag 90 bis Tag 540.
Insgesamt wurden 1561 bzw. 1617 Patienten in den Studien ORION-10 und ORION-11 randomisiert. Die mittleren (±SD) LDL-Cholesterinspiegel zu Studienbeginn betrugen 104,7±38,3 mg pro Deziliter (2,71±0,99 mmol pro Liter) bzw. 105,5±39,1 mg pro Deziliter (2,73±1,01 mmol pro Liter). An Tag 510 senkte Inclisiran die LDL-Cholesterinspiegel um 52,3 % (95 %-Konfidenzintervall [KI] 48,8 bis 55,7) in der ORION-10-Studie und um 49,9 % (95 %-KI 46,6 bis 53,1) in der ORION-11-Studie, mit entsprechenden zeitadjustierten Reduktionen von 53,8 % (95 %-KI 51,3 bis 56,2) und 49,2 % (95 %-KI 46,8 bis 51,6) (P<0,001 für alle Vergleiche gegenüber Placebo). Unerwünschte Ereignisse waren in den Inclisiran- und Placebo-Gruppen in jeder Studie im Allgemeinen ähnlich, obwohl unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle unter Inclisiran häufiger auftraten als unter Placebo (2,6 % vs. 0,9 % in der ORION-10-Studie und 4,7 % vs. 0,5 % in der ORION-11-Studie); solche Reaktionen waren im Allgemeinen mild, und keine war schwer oder anhaltend.
Mit Inclisiran, subkutan alle 6 Monate verabreicht, wurden Reduktionen der LDL-Cholesterinspiegel von etwa 50 % erzielt. Unter Inclisiran traten mehr unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle auf als unter Placebo. (Finanziert von The Medicines Company; ClinicalTrials.gov-Nummern der Studien ORION-10 und ORION-11, NCT03399370 und NCT03400800.).
