Gli studi di fase 3 ORION-10 e ORION-11 hanno dimostrato che inclisiran sottocutaneo somministrato due volte all'anno riduceva il colesterolo LDL di circa il 50% con efficacia sostenuta e un profilo di sicurezza accettabile. Questi risultati hanno confermato inclisiran come un approccio valido a lunga durata d'azione per la riduzione dell'LDL, offrendo un'alternativa alla somministrazione frequente con statine o anticorpi monoclonali.
Inclisiran inibisce la sintesi epatica della proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9. Studi precedenti suggeriscono che inclisiran potrebbe fornire riduzioni sostenute dei livelli di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con una posologia poco frequente.
Abbiamo arruolato pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (studio ORION-10) e pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica o un equivalente di rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (studio ORION-11) che presentavano livelli elevati di colesterolo LDL nonostante il trattamento con statine alla dose massima tollerata. I pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato in rapporto 1:1 a ricevere inclisiran (284 mg) o placebo, somministrato mediante iniezione sottocutanea al giorno 1, al giorno 90, e ogni 6 mesi successivamente per un periodo di 540 giorni. Gli endpoint coprimari in ciascuno studio erano la variazione percentuale corretta per il placebo del livello di colesterolo LDL dal basale al giorno 510 e la variazione percentuale aggiustata per il tempo del livello di colesterolo LDL dal basale dopo il giorno 90 e fino al giorno 540.
Un totale di 1561 e 1617 pazienti è stato randomizzato negli studi ORION-10 e ORION-11, rispettivamente. I livelli medi (±DS) di colesterolo LDL al basale erano 104,7±38,3 mg per decilitro (2,71±0,99 mmol per litro) e 105,5±39,1 mg per decilitro (2,73±1,01 mmol per litro), rispettivamente. Al giorno 510, inclisiran ha ridotto i livelli di colesterolo LDL del 52,3% (intervallo di confidenza [IC] al 95%, da 48,8 a 55,7) nello studio ORION-10 e del 49,9% (IC al 95%, da 46,6 a 53,1) nello studio ORION-11, con corrispondenti riduzioni aggiustate per il tempo del 53,8% (IC al 95%, da 51,3 a 56,2) e del 49,2% (IC al 95%, da 46,8 a 51,6) (P<0,001 per tutti i confronti rispetto al placebo). Gli eventi avversi erano generalmente simili nei gruppi inclisiran e placebo in ciascuno studio, sebbene gli eventi avversi nel sito di iniezione fossero più frequenti con inclisiran rispetto al placebo (2,6% contro 0,9% nello studio ORION-10 e 4,7% contro 0,5% nello studio ORION-11); tali reazioni erano generalmente lievi, e nessuna era grave o persistente.
Sono state ottenute riduzioni dei livelli di colesterolo LDL di circa il 50% con inclisiran, somministrato per via sottocutanea ogni 6 mesi. Si sono verificati più eventi avversi nel sito di iniezione con inclisiran rispetto al placebo. (Finanziato da The Medicines Company; numeri ClinicalTrials.gov degli studi ORION-10 e ORION-11, NCT03399370 e NCT03400800.).
