Los ensayos de fase 3 ORION-10 y ORION-11 demostraron que el inclisirán subcutáneo administrado dos veces al año redujo el colesterol LDL en aproximadamente un 50 % con eficacia sostenida y un perfil de seguridad aceptable. Estos resultados confirmaron al inclisirán como un enfoque viable de acción prolongada para la reducción del LDL, ofreciendo una alternativa a la dosificación frecuente con estatinas o anticuerpos monoclonales.
El inclisirán inhibe la síntesis hepática de la proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9. Estudios previos sugieren que el inclisirán podría proporcionar reducciones sostenidas de los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con una dosificación poco frecuente.
Inscribimos a pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ensayo ORION-10) y a pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica o un equivalente de riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ensayo ORION-11) que tenían niveles elevados de colesterol LDL a pesar de recibir tratamiento con estatinas a la dosis máxima tolerada. Los pacientes se asignaron aleatoriamente en una proporción 1:1 a recibir inclisirán (284 mg) o placebo, administrado mediante inyección subcutánea el día 1, el día 90, y cada 6 meses a partir de entonces durante un período de 540 días. Los criterios de valoración coprincipales en cada ensayo fueron el cambio porcentual corregido por placebo en el nivel de colesterol LDL desde el valor inicial hasta el día 510 y el cambio porcentual ajustado por tiempo en el nivel de colesterol LDL desde el valor inicial tras el día 90 y hasta el día 540.
Un total de 1561 y 1617 pacientes se sometieron a aleatorización en los ensayos ORION-10 y ORION-11, respectivamente. Los niveles medios (±DE) de colesterol LDL al inicio fueron de 104,7±38,3 mg por decilitro (2,71±0,99 mmol por litro) y 105,5±39,1 mg por decilitro (2,73±1,01 mmol por litro), respectivamente. En el día 510, el inclisirán redujo los niveles de colesterol LDL en un 52,3 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 48,8 a 55,7) en el ensayo ORION-10 y en un 49,9 % (IC del 95 %, 46,6 a 53,1) en el ensayo ORION-11, con reducciones ajustadas por tiempo correspondientes del 53,8 % (IC del 95 %, 51,3 a 56,2) y del 49,2 % (IC del 95 %, 46,8 a 51,6) (P<0,001 para todas las comparaciones frente a placebo). Los eventos adversos fueron generalmente similares en los grupos de inclisirán y placebo en cada ensayo, aunque los eventos adversos en el lugar de la inyección fueron más frecuentes con inclisirán que con placebo (2,6 % frente a 0,9 % en el ensayo ORION-10 y 4,7 % frente a 0,5 % en el ensayo ORION-11); tales reacciones fueron generalmente leves, y ninguna fue grave o persistente.
Se obtuvieron reducciones de los niveles de colesterol LDL de aproximadamente el 50 % con inclisirán, administrado por vía subcutánea cada 6 meses. Se produjeron más eventos adversos en el lugar de la inyección con inclisirán que con placebo. (Financiado por The Medicines Company; números de ClinicalTrials.gov de los ensayos ORION-10 y ORION-11, NCT03399370 y NCT03400800.).
