Die ORION-9-Studie zeigte, dass zweimal jährliche Inclisiran-Injektionen das LDL-Cholesterin bei Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter maximal tolerierter Statintherapie um etwa 40 % senkten. Die Ergebnisse bestätigten die Wirksamkeit der auf RNA-Interferenz basierenden Lipidsenkung in der genetisch definierten FH-Population.
Die familiäre Hypercholesterinämie ist gekennzeichnet durch einen erhöhten Lipoprotein-niedriger-Dichte (LDL)-Cholesterinspiegel und ein erhöhtes Risiko für vorzeitige atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung. Es wurde gezeigt, dass monoklonale Antikörper gegen die Proproteinkonvertase Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9) die LDL-Cholesterinspiegel um mehr als 50 % senken, jedoch eine Verabreichung alle 2 bis 4 Wochen erfordern. In einer Phase-2-Studie wurde gezeigt, dass eine zweimal jährliche Injektion von Inclisiran, einer kleinen interferierenden RNA, die hepatische Synthese von PCSK9 bei Erwachsenen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie hemmt.
In dieser doppelblinden Phase-3-Studie teilten wir 482 Erwachsene mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie im Verhältnis 1:1 randomisiert zu, subkutane Injektionen von Inclisiran-Natrium (in einer Dosis von 300 mg) oder ein passendes Placebo an den Tagen 1, 90, 270 und 450 zu erhalten. Die beiden primären Endpunkte waren die prozentuale Veränderung des LDL-Cholesterinspiegels gegenüber dem Ausgangswert an Tag 510 und die zeitadjustierte prozentuale Veränderung des LDL-Cholesterinspiegels gegenüber dem Ausgangswert zwischen Tag 90 und Tag 540.
Das mediane Alter der Patienten betrug 56 Jahre, und 47 % waren Männer; der mittlere LDL-Cholesterinspiegel zu Studienbeginn betrug 153 mg pro Deziliter. An Tag 510 betrug die prozentuale Veränderung des LDL-Cholesterinspiegels eine Reduktion um 39,7 % (95 %-Konfidenzintervall [KI] -43,7 bis -35,7) in der Inclisiran-Gruppe und einen Anstieg um 8,2 % (95 %-KI 4,3 bis 12,2) in der Placebo-Gruppe, was einer Differenz zwischen den Gruppen von -47,9 Prozentpunkten entspricht (95 %-KI -53,5 bis -42,3; P<0,001). Die zeitgemittelte prozentuale Veränderung des LDL-Cholesterinspiegels zwischen Tag 90 und Tag 540 betrug eine Reduktion um 38,1 % (95 %-KI -41,1 bis -35,1) in der Inclisiran-Gruppe und einen Anstieg um 6,2 % (95 %-KI 3,3 bis 9,2) in der Placebo-Gruppe, was einer Differenz zwischen den Gruppen von -44,3 Prozentpunkten entspricht (95 %-KI -48,5 bis -40,1; P<0,001). Es gab robuste Reduktionen der LDL-Cholesterinspiegel bei allen Genotypen der familiären Hypercholesterinämie. Unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren in den beiden Gruppen ähnlich.
Bei Erwachsenen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie hatten diejenigen, die Inclisiran erhielten, signifikant niedrigere LDL-Cholesterinspiegel als diejenigen, die Placebo erhielten, bei seltenem Dosierungsschema und akzeptablem Sicherheitsprofil. (Finanziert von The Medicines Company; ClinicalTrials.gov-Nummer der Studie ORION-9, NCT03397121.).
