El ensayo ORION-9 demostró que las inyecciones bianuales de inclisirán redujeron el colesterol LDL en aproximadamente un 40 % en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota bajo tratamiento con estatinas máximamente tolerado. Los resultados confirmaron la eficacia de la reducción lipídica basada en interferencia de ARN en la población de HF genéticamente definida.
La hipercolesterolemia familiar se caracteriza por un nivel elevado de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica prematura. Se ha demostrado que los anticuerpos monoclonales dirigidos contra la proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9) reducen los niveles de colesterol LDL en más del 50 %, pero requieren administración cada 2 a 4 semanas. En un ensayo de fase 2, se demostró que una inyección bianual de inclisirán, un ARN de interferencia pequeño, inhibía la síntesis hepática de PCSK9 en adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota.
En este ensayo de fase 3, doble ciego, asignamos aleatoriamente, en una proporción 1:1, a 482 adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota a recibir inyecciones subcutáneas de inclisirán sódico (a una dosis de 300 mg) o placebo equivalente los días 1, 90, 270, y 450. Los dos criterios de valoración principales fueron el cambio porcentual desde el valor inicial en el nivel de colesterol LDL en el día 510 y el cambio porcentual ajustado por tiempo desde el valor inicial en el nivel de colesterol LDL entre el día 90 y el día 540.
La edad mediana de los pacientes fue de 56 años, y el 47 % eran hombres; el nivel medio inicial de colesterol LDL fue de 153 mg por decilitro. En el día 510, el cambio porcentual en el nivel de colesterol LDL fue una reducción del 39,7 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %, -43,7 a -35,7) en el grupo inclisirán y un aumento del 8,2 % (IC del 95 %, 4,3 a 12,2) en el grupo placebo, para una diferencia entre grupos de -47,9 puntos porcentuales (IC del 95 %, -53,5 a -42,3; P<0,001). El cambio porcentual promediado en el tiempo en el nivel de colesterol LDL entre el día 90 y el día 540 fue una reducción del 38,1 % (IC del 95 %, -41,1 a -35,1) en el grupo inclisirán y un aumento del 6,2 % (IC del 95 %, 3,3 a 9,2) en el grupo placebo, para una diferencia entre grupos de -44,3 puntos porcentuales (IC del 95 %, -48,5 a -40,1; P<0,001). Hubo reducciones robustas en los niveles de colesterol LDL en todos los genotipos de hipercolesterolemia familiar. Los eventos adversos y los eventos adversos graves fueron similares en los dos grupos.
Entre los adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota, los que recibieron inclisirán tuvieron niveles significativamente más bajos de colesterol LDL que los que recibieron placebo, con una pauta de dosificación poco frecuente y un perfil de seguridad aceptable. (Financiado por The Medicines Company; número de ClinicalTrials.gov del ensayo ORION-9, NCT03397121.).
