Η μελέτη OCEAN(a)-DOSE κατέδειξε ότι η ολπασιράνη, ένα μικρό παρεμβαλλόμενο RNA που στοχεύει στη ηπατική σύνθεση απολιποπρωτεΐνης(a), μείωσε τα επίπεδα λιποπρωτεΐνης(a) κατά περισσότερο από 95% σε ασθενείς με εδραιωμένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο. Αυτό αντιπροσώπευε τον πρώτο φαρμακολογικό παράγοντα ικανό για σχεδόν πλήρη εξάλειψη της Lp(a), ανοίγοντας ένα νέο θεραπευτικό μέτωπο.
Η λιποπρωτεΐνη(a) θεωρείται πιθανός παράγοντας κινδύνου για αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο. Η ολπασιράνη είναι ένα μικρό παρεμβαλλόμενο RNA που μειώνει τη σύνθεση λιποπρωτεΐνης(a) στο ήπαρ.
Διεξήγαμε τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, μελέτη εύρεσης δόσης σε ασθενείς με εδραιωμένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο και συγκέντρωση λιποπρωτεΐνης(a) άνω των 150 nmol ανά λίτρο. Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαία να λάβουν μία από τέσσερις δόσεις ολπασιράνης (10 mg κάθε 12 εβδομάδες, 75 mg κάθε 12 εβδομάδες, 225 mg κάθε 12 εβδομάδες, ή 225 mg κάθε 24 εβδομάδες) ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο, χορηγούμενο υποδορίως. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ποσοστιαία μεταβολή στη συγκέντρωση λιποπρωτεΐνης(a) από την αρχική τιμή έως την εβδομάδα 36 (αναφερόμενη ως η προσαρμοσμένη ως προς το εικονικό φάρμακο μέση ποσοστιαία μεταβολή). Αξιολογήθηκε επίσης η ασφάλεια.
Μεταξύ των 281 ασθενών που εντάχθηκαν, η διάμεση συγκέντρωση λιποπρωτεΐνης(a) κατά την έναρξη ήταν 260,3 nmol ανά λίτρο, και η διάμεση συγκέντρωση χοληστερόλης χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης ήταν 67,5 mg ανά δεκατόλιτρο. Κατά την έναρξη, το 88% των ασθενών λάμβανε θεραπεία με στατίνη, το 52% λάμβανε εζετιμίμπη, και το 23% λάμβανε αναστολέα προπρωτεΐνης κονβερτάσης υποτιλισίνης-κεξίνης τύπου 9 (PCSK9). Στις 36 εβδομάδες, η συγκέντρωση λιποπρωτεΐνης(a) είχε αυξηθεί κατά μέσο όρο 3,6% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, ενώ η θεραπεία με ολπασιράνη είχε μειώσει σημαντικά και ουσιαστικά τη συγκέντρωση λιποπρωτεΐνης(a) με τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση, με αποτέλεσμα προσαρμοσμένες ως προς το εικονικό φάρμακο μέσες ποσοστιαίες μεταβολές -70,5% με τη δόση των 10 mg, -97,4% με τη δόση των 75 mg, -101,1% με τη δόση των 225 mg που χορηγούνταν κάθε 12 εβδομάδες, και -100,5% με τη δόση των 225 mg που χορηγούνταν κάθε 24 εβδομάδες (p<0,001 για όλες τις συγκρίσεις με την αρχική τιμή). Η συνολική επίπτωση ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες της μελέτης. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με την ολπασιράνη ήταν αντιδράσεις στο σημείο ένεσης, κυρίως πόνος.
Η θεραπεία με ολπασιράνη μείωσε σημαντικά τις συγκεντρώσεις λιποπρωτεΐνης(a) σε ασθενείς με εδραιωμένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο. Θα χρειαστούν μακρύτερες και μεγαλύτερες μελέτες για να προσδιοριστεί η επίδραση της θεραπείας με ολπασιράνη στην καρδιαγγειακή νόσο. (Χρηματοδοτήθηκε από την Amgen· αριθμός ClinicalTrials.gov της OCEAN[a]-DOSE, NCT04270760.)
