Die OCEAN(a)-DOSE-Studie zeigte, dass Olpasiran, eine Small Interfering RNA, die auf die hepatische Apolipoprotein(a)-Synthese abzielt, die Lipoprotein(a)-Spiegel bei Patienten mit etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung um mehr als 95 % senkte. Dies stellte den ersten pharmakologischen Wirkstoff dar, der zu einer nahezu vollständigen Lp(a)-Elimination fähig ist, und eröffnete eine neue therapeutische Grenze.
Lipoprotein(a) gilt als vermuteter Risikofaktor für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung. Olpasiran ist eine Small Interfering RNA, die die Lipoprotein(a)-Synthese in der Leber reduziert.
Wir führten eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Dosisfindungsstudie bei Patienten mit etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung und einer Lipoprotein(a)-Konzentration von mehr als 150 nmol pro Liter durch. Die Patienten wurden randomisiert einer von vier Olpasiran-Dosen (10 mg alle 12 Wochen, 75 mg alle 12 Wochen, 225 mg alle 12 Wochen, oder 225 mg alle 24 Wochen) oder entsprechendem Placebo, subkutan verabreicht, zugeteilt. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Lipoprotein(a)-Konzentration vom Ausgangswert bis Woche 36 (berichtet als placebokorrigierte mittlere prozentuale Veränderung). Auch die Sicherheit wurde bewertet.
Bei den 281 eingeschlossenen Patienten betrug die mediane Lipoprotein(a)-Konzentration zu Studienbeginn 260,3 nmol pro Liter, und die mediane LDL-Cholesterin-Konzentration betrug 67,5 mg pro Deziliter. Zu Studienbeginn nahmen 88 % der Patienten eine Statin-Therapie ein, 52 % nahmen Ezetimib ein, und 23 % nahmen einen Proprotein-Convertase-Subtilisin-Kexin-Typ-9(PCSK9)-Inhibitor ein. Nach 36 Wochen war die Lipoprotein(a)-Konzentration in der Placebo-Gruppe im Mittel um 3,6 % gestiegen, während die Olpasiran-Therapie die Lipoprotein(a)-Konzentration signifikant und substanziell dosisabhängig senkte, mit placebokorrigierten mittleren prozentualen Veränderungen von -70,5 % bei der 10-mg-Dosis, -97,4 % bei der 75-mg-Dosis, -101,1 % bei der alle 12 Wochen verabreichten 225-mg-Dosis, und -100,5 % bei der alle 24 Wochen verabreichten 225-mg-Dosis (p<0,001 für alle Vergleiche mit dem Ausgangswert). Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse war in allen Studiengruppen ähnlich. Die häufigsten olpasiranbedingten unerwünschten Ereignisse waren Reaktionen an der Injektionsstelle, hauptsächlich Schmerzen.
Die Olpasiran-Therapie senkte die Lipoprotein(a)-Konzentrationen bei Patienten mit etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung signifikant. Längere und größere Studien werden erforderlich sein, um die Wirkung der Olpasiran-Therapie auf kardiovaskuläre Erkrankung zu bestimmen. (Finanziert von Amgen; OCEAN[a]-DOSE ClinicalTrials.gov-Nummer NCT04270760.)
