Lo studio OCEAN(a)-DOSE ha dimostrato che olpasiran, un RNA a piccola interferenza mirato alla sintesi epatica di apolipoproteina(a), ha ridotto i livelli di lipoproteina(a) di oltre il 95% in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata. Ciò ha rappresentato il primo agente farmacologico in grado di un'eliminazione quasi completa della Lp(a), aprendo una nuova frontiera terapeutica.
La lipoproteina(a) è un presunto fattore di rischio per la malattia cardiovascolare aterosclerotica. Olpasiran è un RNA a piccola interferenza che riduce la sintesi di lipoproteina(a) nel fegato.
Abbiamo condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di ricerca della dose, in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata e una concentrazione di lipoproteina(a) superiore a 150 nmol per litro. I pazienti sono stati assegnati in modo randomizzato a ricevere una di quattro dosi di olpasiran (10 mg ogni 12 settimane, 75 mg ogni 12 settimane, 225 mg ogni 12 settimane, o 225 mg ogni 24 settimane) o placebo corrispondente, somministrato per via sottocutanea. L'esito primario era la variazione percentuale della concentrazione di lipoproteina(a) dal basale alla settimana 36 (riportata come variazione percentuale media aggiustata per placebo). È stata valutata anche la sicurezza.
Tra i 281 pazienti arruolati, la concentrazione mediana di lipoproteina(a) al basale era 260,3 nmol per litro, e la concentrazione mediana di colesterolo LDL era 67,5 mg per decilitro. Al basale, l'88% dei pazienti assumeva terapia con statine, il 52% assumeva ezetimibe, e il 23% assumeva un inibitore della proproteina convertasi subtilisina-kexina di tipo 9 (PCSK9). A 36 settimane, la concentrazione di lipoproteina(a) era aumentata in media del 3,6% nel gruppo placebo, mentre la terapia con olpasiran aveva ridotto in modo significativo e sostanziale la concentrazione di lipoproteina(a) in maniera dose-dipendente, con variazioni percentuali medie aggiustate per placebo di -70,5% con la dose da 10 mg, -97,4% con la dose da 75 mg, -101,1% con la dose da 225 mg somministrata ogni 12 settimane, e -100,5% con la dose da 225 mg somministrata ogni 24 settimane (p<0,001 per tutti i confronti con il basale). L'incidenza complessiva di eventi avversi era simile in tutti i gruppi dello studio. Gli eventi avversi correlati a olpasiran più comuni erano reazioni nel sito di iniezione, principalmente dolore.
La terapia con olpasiran ha ridotto significativamente le concentrazioni di lipoproteina(a) in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata. Saranno necessari studi più lunghi e più ampi per determinare l'effetto della terapia con olpasiran sulla malattia cardiovascolare. (Finanziato da Amgen; numero ClinicalTrials.gov di OCEAN[a]-DOSE, NCT04270760.)
