L'essai OCEAN(a)-DOSE a démontré que l'olpasiran, un ARN interférent court ciblant la synthèse hépatique de l'apolipoprotéine(a), réduisait les taux de lipoprotéine(a) de plus de 95 % chez des patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie. Cela a représenté le premier agent pharmacologique capable d'une élimination quasi complète de la Lp(a), ouvrant une nouvelle frontière thérapeutique.
La lipoprotéine(a) est un facteur de risque présumé de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. L'olpasiran est un ARN interférent court qui réduit la synthèse de lipoprotéine(a) dans le foie.
Nous avons mené un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, de recherche de dose, chez des patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie et présentant une concentration de lipoprotéine(a) supérieure à 150 nmol par litre. Les patients ont été assignés aléatoirement à recevoir l'une de quatre doses d'olpasiran (10 mg toutes les 12 semaines, 75 mg toutes les 12 semaines, 225 mg toutes les 12 semaines, ou 225 mg toutes les 24 semaines) ou un placebo correspondant, administré par voie sous-cutanée. Le critère de jugement principal était la variation en pourcentage de la concentration de lipoprotéine(a) entre le début de l'étude et la semaine 36 (rapportée comme la variation moyenne en pourcentage ajustée sur le placebo). La sécurité a également été évaluée.
Parmi les 281 patients inclus, la concentration médiane de lipoprotéine(a) à l'inclusion était de 260,3 nmol par litre, et la concentration médiane de cholestérol des lipoprotéines de basse densité était de 67,5 mg par décilitre. À l'inclusion, 88 % des patients prenaient un traitement par statine, 52 % prenaient de l'ézétimibe, et 23 % prenaient un inhibiteur de la proprotéine convertase subtilisine-kexine de type 9 (PCSK9). À 36 semaines, la concentration de lipoprotéine(a) avait augmenté en moyenne de 3,6 % dans le groupe placebo, tandis que le traitement par olpasiran avait réduit de manière significative et substantielle la concentration de lipoprotéine(a) de façon dose-dépendante, avec des variations moyennes en pourcentage ajustées sur le placebo de -70,5 % avec la dose de 10 mg, -97,4 % avec la dose de 75 mg, -101,1 % avec la dose de 225 mg administrée toutes les 12 semaines, et -100,5 % avec la dose de 225 mg administrée toutes les 24 semaines (p<0,001 pour toutes les comparaisons avec la valeur initiale). L'incidence globale des événements indésirables était similaire dans tous les groupes de l'essai. Les événements indésirables liés à l'olpasiran les plus fréquents étaient les réactions au site d'injection, principalement des douleurs.
Le traitement par olpasiran a réduit significativement les concentrations de lipoprotéine(a) chez des patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie. Des essais plus longs et de plus grande envergure seront nécessaires pour déterminer l'effet du traitement par olpasiran sur la maladie cardiovasculaire. (Financé par Amgen ; numéro ClinicalTrials.gov d'OCEAN[a]-DOSE, NCT04270760.)
