El ensayo OCEAN(a)-DOSE demostró que olpasirán, un ARN de interferencia pequeño dirigido a la síntesis hepática de apolipoproteína(a), redujo los niveles de lipoproteína(a) en más del 95 % en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida. Esto representó el primer agente farmacológico capaz de una eliminación casi completa de Lp(a), abriendo una nueva frontera terapéutica.
La lipoproteína(a) es un presunto factor de riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Olpasirán es un ARN de interferencia pequeño que reduce la síntesis de lipoproteína(a) en el hígado.
Realizamos un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de búsqueda de dosis, en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida y una concentración de lipoproteína(a) superior a 150 nmol por litro. Los pacientes se asignaron aleatoriamente a recibir una de cuatro dosis de olpasirán (10 mg cada 12 semanas, 75 mg cada 12 semanas, 225 mg cada 12 semanas, o 225 mg cada 24 semanas) o placebo equivalente, administrado por vía subcutánea. El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual en la concentración de lipoproteína(a) desde el inicio hasta la semana 36 (comunicado como el cambio porcentual medio ajustado por placebo). También se evaluó la seguridad.
Entre los 281 pacientes inscritos, la concentración mediana de lipoproteína(a) al inicio fue de 260,3 nmol por litro, y la concentración mediana de colesterol de lipoproteínas de baja densidad fue de 67,5 mg por decilitro. Al inicio, el 88 % de los pacientes tomaba tratamiento con estatinas, el 52 % tomaba ezetimiba, y el 23 % tomaba un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9). A las 36 semanas, la concentración de lipoproteína(a) había aumentado en una media del 3,6 % en el grupo placebo, mientras que el tratamiento con olpasirán había reducido de forma significativa y sustancial la concentración de lipoproteína(a) de manera dependiente de la dosis, con cambios porcentuales medios ajustados por placebo de -70,5 % con la dosis de 10 mg, -97,4 % con la dosis de 75 mg, -101,1 % con la dosis de 225 mg administrada cada 12 semanas, y -100,5 % con la dosis de 225 mg administrada cada 24 semanas (p<0,001 para todas las comparaciones con el valor basal). La incidencia global de eventos adversos fue similar en todos los grupos del ensayo. Los eventos adversos relacionados con olpasirán más frecuentes fueron las reacciones en el lugar de la inyección, principalmente dolor.
El tratamiento con olpasirán redujo significativamente las concentraciones de lipoproteína(a) en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida. Serán necesarios ensayos más largos y de mayor tamaño para determinar el efecto del tratamiento con olpasirán sobre la enfermedad cardiovascular. (Financiado por Amgen; número de ClinicalTrials.gov de OCEAN[a]-DOSE, NCT04270760.)
