Αυτή η πρώτη μελέτη σε ανθρώπους της ζιλεμπεσιράνης, ενός παράγοντα παρεμβολής RNA που στοχεύει το ηπατικό αγγειοτενσινογόνο, κατέδειξε παρατεταμένη μείωση της αρτηριακής πίεσης έως και 24 εβδομάδες μετά από μία μόνο υποδόρια ένεση. Τα ευρήματα αντιπροσωπεύουν μια πιθανή αλλαγή παραδείγματος προς μια αντιυπερτασική θεραπεία υπερμακράς δράσης που απαιτεί μόνο εξαμηνιαία δοσολογία.
Το αγγειοτενσινογόνο είναι ο μοναδικός πρόδρομος των πεπτιδίων αγγειοτενσίνης και διαδραματίζει βασικό ρόλο στην παθογένεια της υπέρτασης. Η ζιλεμπεσιράνη, ένας πειραματικός θεραπευτικός παράγοντας παρεμβολής RNA με παρατεταμένη διάρκεια δράσης, αναστέλλει τη σύνθεση του ηπατικού αγγειοτενσινογόνου.
Σε αυτή τη μελέτη φάσης 1, ασθενείς με υπέρταση κατανεμήθηκαν τυχαία σε αναλογία 2:1 να λάβουν είτε μία αυξανόμενη υποδόρια δόση ζιλεμπεσιράνης (10, 25, 50, 100, 200, 400, ή 800 mg) είτε εικονικό φάρμακο και παρακολουθήθηκαν για 24 εβδομάδες (Μέρος Α). Το Μέρος Β αξιολόγησε την επίδραση της δόσης των 800 mg ζιλεμπεσιράνης στην αρτηριακή πίεση υπό συνθήκες δίαιτας χαμηλής ή υψηλής περιεκτικότητας σε αλάτι, και το Μέρος Ε την επίδραση αυτής της δόσης όταν συγχορηγήθηκε με ιρβεσαρτάνη. Τα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν την ασφάλεια, τα φαρμακοκινητικά και φαρμακοδυναμικά χαρακτηριστικά, και τη μεταβολή από την έναρξη στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση, όπως μετρήθηκε με 24ωρη εξωνοσοκομειακή παρακολούθηση αρτηριακής πίεσης.
Από τους 107 ασθενείς που εντάχθηκαν, 5 παρουσίασαν ήπιες, παροδικές αντιδράσεις στο σημείο ένεσης. Δεν υπήρξαν αναφορές υπότασης, υπερκαλιαιμίας, ή επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας που να απαιτούσαν ιατρική παρέμβαση. Στο Μέρος Α, οι ασθενείς που έλαβαν ζιλεμπεσιράνη είχαν μειώσεις στα επίπεδα αγγειοτενσινογόνου ορού που συσχετίζονταν με τη χορηγούμενη δόση (r = -0,56 στην εβδομάδα 8· διάστημα εμπιστοσύνης 95%, -0,69 έως -0,39). Μεμονωμένες δόσεις ζιλεμπεσιράνης (≥200 mg) σχετίστηκαν με μειώσεις της συστολικής αρτηριακής πίεσης (>10 mmHg) και της διαστολικής αρτηριακής πίεσης (>5 mmHg) έως την εβδομάδα 8· αυτές οι μεταβολές ήταν συνεπείς καθ' όλη τη διάρκεια του ημερήσιου κύκλου και διατηρήθηκαν στις 24 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα από τα Μέρη Β και Ε ήταν συνεπή με εξασθένηση της επίδρασης στην αρτηριακή πίεση από δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε αλάτι και με ενισχυμένη επίδραση μέσω συγχορήγησης με ιρβεσαρτάνη, αντίστοιχα.
Οι δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα επίπεδα αγγειοτενσινογόνου ορού και στην 24ωρη εξωνοσοκομειακή αρτηριακή πίεση διατηρήθηκαν έως και 24 εβδομάδες μετά από μία υποδόρια δόση ζιλεμπεσιράνης 200 mg ή περισσότερο· παρατηρήθηκαν ήπιες αντιδράσεις στο σημείο ένεσης. (Χρηματοδοτήθηκε από την Alnylam Pharmaceuticals· αριθμός ClinicalTrials.gov NCT03934307· αριθμός EudraCT 2019-000129-39.)
