Diese erste Studie am Menschen zu Zilebesiran, einem RNA-Interferenz-Wirkstoff, der auf das hepatische Angiotensinogen abzielt, zeigte eine anhaltende Blutdrucksenkung über bis zu 24 Wochen nach einer einzelnen subkutanen Injektion. Die Ergebnisse stellen einen potenziellen Paradigmenwechsel hin zu einer ultra-langwirksamen antihypertensiven Therapie dar, die nur eine zweimal jährliche Dosierung erfordert.
Angiotensinogen ist der alleinige Vorläufer der Angiotensin-Peptide und spielt eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der Hypertonie. Zilebesiran, ein experimenteller RNA-Interferenz-Wirkstoff mit verlängerter Wirkdauer, hemmt die hepatische Angiotensinogen-Synthese.
In dieser Phase-1-Studie wurden Patienten mit Hypertonie im Verhältnis 2:1 randomisiert zugeteilt, entweder eine einzelne aufsteigende subkutane Dosis Zilebesiran (10, 25, 50, 100, 200, 400 oder 800 mg) oder Placebo zu erhalten, und wurden 24 Wochen lang nachbeobachtet (Teil A). Teil B bewertete die Wirkung der 800-mg-Dosis von Zilebesiran auf den Blutdruck unter salzarmen bzw. salzreichen Diätbedingungen, und Teil E die Wirkung dieser Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit Irbesartan. Zu den Endpunkten gehörten Sicherheit, pharmakokinetische und pharmakodynamische Eigenschaften sowie die Veränderung des systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mittels 24-Stunden-ambulanter Blutdrucküberwachung.
Von 107 eingeschlossenen Patienten hatten 5 leichte, vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle. Es gab keine Berichte über Hypotonie, Hyperkaliämie oder eine Verschlechterung der Nierenfunktion, die eine medizinische Intervention erforderten. In Teil A zeigten Patienten unter Zilebesiran Rückgänge der Serum-Angiotensinogen-Spiegel, die mit der verabreichten Dosis korrelierten (r = -0,56 in Woche 8; 95 %-Konfidenzintervall -0,69 bis -0,39). Einzeldosen von Zilebesiran (≥200 mg) waren mit Rückgängen des systolischen Blutdrucks (>10 mmHg) und des diastolischen Blutdrucks (>5 mmHg) bis Woche 8 assoziiert; diese Veränderungen waren über den gesamten Tagesrhythmus hinweg konsistent und blieben bis Woche 24 bestehen. Die Ergebnisse aus den Teilen B und E stimmten jeweils mit einer Abschwächung der Blutdruckwirkung durch eine salzreiche Diät und einer verstärkten Wirkung durch die gleichzeitige Verabreichung mit Irbesartan überein.
Dosisabhängige Rückgänge der Serum-Angiotensinogen-Spiegel und des 24-Stunden-ambulanten Blutdrucks hielten bis zu 24 Wochen nach einer einzelnen subkutanen Dosis von Zilebesiran ab 200 mg an; es wurden leichte Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet. (Finanziert von Alnylam Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov-Nummer NCT03934307; EudraCT-Nummer 2019-000129-39.)
