Este primer estudio en humanos de zilebesiran, un agente de interferencia por ARN dirigido al angiotensinógeno hepático, demostró una reducción sostenida de la presión arterial durante hasta 24 semanas tras una única inyección subcutánea. Los hallazgos representan un posible cambio de paradigma hacia una terapia antihipertensiva de acción ultralarga que requiere solo una dosificación semestral.
El angiotensinógeno es el único precursor de los péptidos de angiotensina y desempeña un papel clave en la patogénesis de la hipertensión. Zilebesiran, un agente terapéutico de interferencia por ARN en investigación con una duración de acción prolongada, inhibe la síntesis de angiotensinógeno hepático.
En este estudio de fase 1, los pacientes con hipertensión se asignaron aleatoriamente en una proporción 2:1 a recibir una única dosis subcutánea ascendente de zilebesiran (10, 25, 50, 100, 200, 400 u 800 mg) o placebo, y se les hizo seguimiento durante 24 semanas (Parte A). La Parte B evaluó el efecto de la dosis de 800 mg de zilebesiran sobre la presión arterial en condiciones de dieta baja o alta en sal, y la Parte E el efecto de esa dosis cuando se coadministraba con irbesartán. Los criterios de valoración incluyeron la seguridad, las características farmacocinéticas y farmacodinámicas, y el cambio desde el inicio en la presión arterial sistólica y diastólica, medido mediante monitorización ambulatoria de la presión arterial de 24 horas.
De 107 pacientes incluidos, 5 presentaron reacciones leves y transitorias en el lugar de la inyección. No hubo informes de hipotensión, hiperpotasemia o empeoramiento de la función renal que resultaran en intervención médica. En la Parte A, los pacientes que recibieron zilebesiran presentaron disminuciones en los niveles séricos de angiotensinógeno que se correlacionaron con la dosis administrada (r = -0,56 en la semana 8; intervalo de confianza del 95 %, -0,69 a -0,39). Las dosis únicas de zilebesiran (≥200 mg) se asociaron con disminuciones de la presión arterial sistólica (>10 mmHg) y de la presión arterial diastólica (>5 mmHg) para la semana 8; estos cambios fueron consistentes a lo largo del ciclo diurno y se mantuvieron a las 24 semanas. Los resultados de las Partes B y E fueron coherentes con una atenuación del efecto sobre la presión arterial por una dieta rica en sal y con un efecto aumentado mediante la coadministración con irbesartán, respectivamente.
Las disminuciones dependientes de la dosis en los niveles séricos de angiotensinógeno y en la presión arterial ambulatoria de 24 horas se mantuvieron hasta 24 semanas después de una dosis subcutánea única de zilebesiran de 200 mg o más; se observaron reacciones leves en el lugar de la inyección. (Financiado por Alnylam Pharmaceuticals; número de ClinicalTrials.gov NCT03934307; número EudraCT 2019-000129-39.)
