Cette première étude chez l'humain sur le zilebesiran, un agent d'interférence par ARN ciblant l'angiotensinogène hépatique, a démontré une réduction soutenue de la pression artérielle pendant jusqu'à 24 semaines après une injection sous-cutanée unique. Les résultats représentent un changement de paradigme potentiel vers un traitement antihypertenseur à action ultra-prolongée ne nécessitant qu'une administration biannuelle.
L'angiotensinogène est le seul précurseur des peptides d'angiotensine et joue un rôle clé dans la pathogenèse de l'hypertension. Le zilebesiran, un agent thérapeutique expérimental d'interférence par ARN à durée d'action prolongée, inhibe la synthèse hépatique d'angiotensinogène.
Dans cette étude de phase 1, des patients atteints d'hypertension ont été assignés de façon aléatoire selon un ratio 2:1 à recevoir soit une dose sous-cutanée ascendante unique de zilebesiran (10, 25, 50, 100, 200, 400 ou 800 mg), soit un placebo, et ont été suivis pendant 24 semaines (Partie A). La Partie B a évalué l'effet de la dose de 800 mg de zilebesiran sur la pression artérielle dans des conditions de régime pauvre ou riche en sel, et la Partie E l'effet de cette dose en co-administration avec l'irbésartan. Les critères de jugement comprenaient la sécurité, les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, et la variation par rapport à l'inclusion de la pression artérielle systolique et diastolique, mesurée par surveillance ambulatoire de la pression artérielle sur 24 heures.
Sur 107 patients inclus, 5 ont présenté des réactions légères et transitoires au site d'injection. Aucun cas d'hypotension, d'hyperkaliémie ou d'aggravation de la fonction rénale ayant nécessité une intervention médicale n'a été rapporté. Dans la Partie A, les patients recevant du zilebesiran ont présenté des diminutions des taux sériques d'angiotensinogène corrélées à la dose administrée (r = -0,56 à la semaine 8 ; intervalle de confiance à 95 %, -0,69 à -0,39). Des doses uniques de zilebesiran (≥200 mg) étaient associées à des diminutions de la pression artérielle systolique (>10 mmHg) et de la pression artérielle diastolique (>5 mmHg) à la semaine 8 ; ces changements étaient cohérents tout au long du cycle diurne et se sont maintenus à 24 semaines. Les résultats des Parties B et E étaient cohérents avec une atténuation de l'effet sur la pression artérielle par un régime riche en sel et avec un effet augmenté par la co-administration avec l'irbésartan, respectivement.
Les diminutions dose-dépendantes des taux sériques d'angiotensinogène et de la pression artérielle ambulatoire sur 24 heures se sont maintenues jusqu'à 24 semaines après une dose sous-cutanée unique de zilebesiran de 200 mg ou plus ; des réactions légères au site d'injection ont été observées. (Financé par Alnylam Pharmaceuticals ; numéro ClinicalTrials.gov NCT03934307 ; numéro EudraCT 2019-000129-39.)
