Questo primo studio sull'uomo su zilebesiran, un agente a interferenza dell'RNA che agisce sull'angiotensinogeno epatico, ha dimostrato una riduzione sostenuta della pressione arteriosa fino a 24 settimane dopo una singola iniezione sottocutanea. I risultati rappresentano un potenziale cambiamento di paradigma verso una terapia antipertensiva ad azione ultra-prolungata che richiede solo una somministrazione semestrale.
L'angiotensinogeno è l'unico precursore dei peptidi dell'angiotensina e svolge un ruolo chiave nella patogenesi dell'ipertensione. Zilebesiran, un agente terapeutico sperimentale a interferenza dell'RNA con una durata d'azione prolungata, inibisce la sintesi dell'angiotensinogeno epatico.
In questo studio di fase 1, i pazienti con ipertensione sono stati assegnati in modo randomizzato in rapporto 2:1 a ricevere una singola dose sottocutanea crescente di zilebesiran (10, 25, 50, 100, 200, 400 o 800 mg) o placebo, ed è stato eseguito un follow-up per 24 settimane (Parte A). La Parte B ha valutato l'effetto della dose di 800 mg di zilebesiran sulla pressione arteriosa in condizioni di dieta a basso o alto contenuto di sale, e la Parte E l'effetto di tale dose quando co-somministrata con irbesartan. Gli esiti includevano la sicurezza, le caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche, e la variazione rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica, misurata mediante monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa nelle 24 ore.
Dei 107 pazienti arruolati, 5 hanno presentato reazioni lievi e transitorie nel sito di iniezione. Non sono stati segnalati casi di ipotensione, iperkaliemia o peggioramento della funzione renale che abbiano richiesto un intervento medico. Nella Parte A, i pazienti che ricevevano zilebesiran hanno presentato diminuzioni dei livelli sierici di angiotensinogeno correlate alla dose somministrata (r = -0,56 alla settimana 8; intervallo di confidenza al 95%, da -0,69 a -0,39). Dosi singole di zilebesiran (≥200 mg) sono state associate a diminuzioni della pressione arteriosa sistolica (>10 mmHg) e della pressione arteriosa diastolica (>5 mmHg) entro la settimana 8; questi cambiamenti sono stati coerenti durante l'intero ciclo diurno e si sono mantenuti a 24 settimane. I risultati delle Parti B ed E sono stati coerenti rispettivamente con un'attenuazione dell'effetto sulla pressione arteriosa da parte di una dieta ricca di sale e con un effetto aumentato tramite la co-somministrazione con irbesartan.
Le diminuzioni dose-dipendenti dei livelli sierici di angiotensinogeno e della pressione arteriosa ambulatoriale nelle 24 ore si sono mantenute fino a 24 settimane dopo una singola dose sottocutanea di zilebesiran di 200 mg o superiore; sono state osservate reazioni lievi nel sito di iniezione. (Finanziato da Alnylam Pharmaceuticals; numero ClinicalTrials.gov NCT03934307; numero EudraCT 2019-000129-39.)
