Αυτή η ανάλυση έδειξε ότι η CKD δεν εξασθενεί το όφελος της τιρζεπατίδης στην HFpEF με παχυσαρκία, υποστηρίζοντας τον διπλό αγωνιστή ινκρετινών σε όλο το φάσμα της καρδιονεφρικής συννοσηρότητας.
Η παχυσαρκία οδηγεί τόσο σε καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης (HFpEF) όσο και σε χρόνια νεφρική νόσο (CKD)· η CKD μπορεί να επηρεάσει την κλινική πορεία της σχετιζόμενης με την παχυσαρκία HFpEF· και τα φάρμακα με βάση τις ινκρετίνες μπορούν να επηρεάσουν τη νεφρική λειτουργία.
Αυτή η ανάλυση είχε διπλούς στόχους: 1) να αξιολογήσει την επίδραση της CKD στις κλινικές αποκρίσεις στην τιρζεπατίδη σε ασθενείς με σχετιζόμενη με την παχυσαρκία HFpEF· και 2) να διερευνήσει την πολυπλοκότητα των σχετιζόμενων με την τιρζεπατίδη μεταβολών στη νεφρική λειτουργία. Και για τους δύο στόχους, επικεντρωθήκαμε σε αποκλίσεις μεταξύ εκτιμήσεων του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR) βασισμένων στην κρεατινίνη και στην κυστατίνη C.
Η δοκιμή SUMMIT κατένειμε τυχαία 731 ασθενείς με HFpEF και δείκτη μάζας σώματος ≥30 kg/m2, εμπλουτισμένους με συμμετέχοντες με CKD. Οι ασθενείς έλαβαν είτε εικονικό φάρμακο είτε τιρζεπατίδη για διάμεσο 104 εβδομάδων και παρακολουθήθηκαν για καρδιαγγειακό θάνατο ή συμβάντα επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας και για μεταβολές στη βαθμολογία κλινικής σύνοψης του Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) μετά από 52 εβδομάδες. Λόγω των συγχυτικών παραγόντων που προκαλούνται από την παχυσαρκία και τις μεταβολές στη μυϊκή μάζα, η eGFR αξιολογήθηκε κατά την τυχαιοποίηση και μετά από 12, 24, και 52 εβδομάδες με χρήση τόσο τύπων βασισμένων στην κρεατινίνη όσο και στην κυστατίνη C.
Οι ασθενείς με CKD (βάσει κρεατινίνης ή κυστατίνης C) είχαν μεγαλύτερη σοβαρότητα καρδιακής ανεπάρκειας, όπως αντικατοπτρίζεται από: 1) χειρότερη λειτουργική κατηγορία, βαθμολογίες KCCQ-CSS, και απόσταση βάδισης 6 λεπτών· 2) υψηλότερα επίπεδα NT-proBNP και καρδιακής τροπονίνης T· και 3) 2-πλάσια αύξηση του κινδύνου συμβαμάτων επιδείνωσης της καρδιακής ανεπάρκειας. Η CKD δεν επηρέασε την επίδραση της τιρζεπατίδης στη μείωση του σχετικού κινδύνου σοβαρών ανεπιθύμητων συμβαμάτων καρδιακής ανεπάρκειας και στη βελτίωση του KCCQ-CSS, της ποιότητας ζωής, και της λειτουργικής ικανότητας, αλλά η απόλυτη μείωση κινδύνου στα πρωτεύοντα συμβάματα ήταν αριθμητικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με CKD. Όσον αφορά τις αξιολογήσεις νεφρικής λειτουργίας, η αρχική eGFR-κυστατίνη C ήταν σταθερά ≈9 mL/min/1,73 m2 χαμηλότερη από την eGFR-κρεατινίνη, με σημαντική ατομική διακύμανση. Επιπλέον, η τιρζεπατίδη αύξησε την eGFR στις 52 εβδομάδες, αξιολογούμενη τόσο με τύπους βασισμένους στην κρεατινίνη όσο και στην κυστατίνη C, αλλά με σημαντική ασυμφωνία σε μεμονωμένους ασθενείς. Η τιρζεπατίδη προκάλεσε μείωση της eGFR στις 12 εβδομάδες με την eGFR-κρεατινίνη (αλλά όχι με την eGFR-κυστατίνη C), και οδήγησε σε βελτίωση της eGFR στις 52 εβδομάδες σε όλους τους ασθενείς (όταν αξιολογήθηκε με κυστατίνη C), αλλά μόνο σε ασθενείς με CKD (όταν αξιολογήθηκε με eGFR-κρεατινίνη).
Η τριάδα παχυσαρκίας, HFpEF, και CKD προσδιορίζει ασθενείς με σημαντική λειτουργική έκπτωση και δυσμενή πρόγνωση, οι οποίοι ωστόσο ανταποκρίνονται ευνοϊκά στην τιρζεπατίδη. Η μακροχρόνια τιρζεπατίδη βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία (τόσο με κυστατίνη C όσο και με κρεατινίνη), αλλά η μέτρηση της eGFR σε ασθενείς με παχυσαρκία που λαμβάνουν φάρμακα με βάση τις ινκρετίνες είναι πιθανό να είναι στρεβλωμένη από τις επιδράσεις της λιπώδους και μυϊκής μάζας (και από μεταβολές στη σύσταση σώματος) στη σύνθεση τόσο της κυστατίνης C όσο και της κρεατινίνης. (A Study of Tirzepatide [LY3298176] in Participants With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction [HFpEF] and Obesity: The SUMMIT Trial· NCT04847557)
