Questa analisi ha mostrato che la CKD non attenua il beneficio del tirzepatide nella HFpEF con obesità, a sostegno dell'agonista duale delle incretine nell'intero spettro della comorbidità cardiorenale.
L'obesità porta sia all'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata (HFpEF) sia alla malattia renale cronica (CKD); la CKD può influenzare il decorso clinico della HFpEF correlata all'obesità; e i farmaci a base di incretine possono influenzare la funzione renale.
Questa analisi aveva due obiettivi: 1) valutare l'influenza della CKD sulle risposte cliniche al tirzepatide nei pazienti con HFpEF correlata all'obesità; e 2) indagare la complessità dei cambiamenti nella funzione renale correlati al tirzepatide. Per entrambi gli obiettivi, ci siamo concentrati sulle discrepanze tra le stime della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) basate sulla creatinina e sulla cistatina C.
Lo studio SUMMIT ha randomizzato 731 pazienti con HFpEF e un indice di massa corporea ≥30 kg/m2, arricchito di partecipanti con CKD. I pazienti hanno ricevuto placebo o tirzepatide per una mediana di 104 settimane e sono stati seguiti per morte cardiovascolare o eventi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca, e per variazioni nel punteggio riassuntivo clinico del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) dopo 52 settimane. A causa dei fattori confondenti prodotti dall'obesità e dai cambiamenti nella massa muscolare, l'eGFR è stata valutata alla randomizzazione e dopo 12, 24, e 52 settimane mediante formule sia basate sulla creatinina sia sulla cistatina C.
I pazienti con CKD (basata su creatinina o cistatina C) presentavano una maggiore gravità dell'insufficienza cardiaca, come rispecchiato da: 1) peggiore classe funzionale, punteggi KCCQ-CSS, e distanza percorsa al test dei 6 minuti; 2) livelli più elevati di NT-proBNP e troponina T cardiaca; e 3) un aumento di 2 volte del rischio di eventi di peggioramento dell'insufficienza cardiaca. La CKD non ha influenzato l'effetto del tirzepatide nel ridurre il rischio relativo di eventi avversi maggiori di insufficienza cardiaca e nel migliorare il KCCQ-CSS, la qualità della vita, e la capacità funzionale, ma la riduzione del rischio assoluto negli eventi primari era numericamente maggiore nei pazienti con CKD. Per quanto riguarda le valutazioni della funzione renale, l'eGFR-cistatina C al basale era costantemente ≈9 ml/min/1,73 m2 più bassa rispetto all'eGFR-creatinina, con una varianza individuale significativa. Inoltre, il tirzepatide ha aumentato l'eGFR a 52 settimane, valutata mediante formule sia basate sulla creatinina sia sulla cistatina C, ma con una discordanza considerevole nei singoli pazienti. Il tirzepatide ha determinato un declino dell'eGFR a 12 settimane con l'eGFR-creatinina (ma non con l'eGFR-cistatina C), e ha portato a un miglioramento dell'eGFR a 52 settimane in tutti i pazienti (quando valutata mediante cistatina C), ma solo nei pazienti con CKD (quando valutata mediante eGFR-creatinina).
La triade di obesità, HFpEF, e CKD identifica pazienti con considerevole compromissione funzionale e prognosi sfavorevole, che tuttavia rispondono favorevolmente al tirzepatide. Il tirzepatide a lungo termine migliora la funzione renale (sia mediante cistatina C sia creatinina), ma la misurazione dell'eGFR nei pazienti con obesità in trattamento con farmaci a base di incretine è probabilmente distorta dagli effetti della massa grassa e muscolare (e dai cambiamenti nella composizione corporea) sulla sintesi sia della cistatina C sia della creatinina. (A Study of Tirzepatide [LY3298176] in Participants With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction [HFpEF] and Obesity: The SUMMIT Trial; NCT04847557)
