Cette analyse a montré que l'IRC n'atténue pas le bénéfice du tirzépatide dans l'HFpEF avec obésité, soutenant l'agoniste double des incrétines sur l'ensemble du spectre de la comorbidité cardiorénale.
L'obésité conduit à la fois à l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF) et à l'insuffisance rénale chronique (IRC) ; l'IRC peut influencer l'évolution clinique de l'HFpEF liée à l'obésité ; et les médicaments basés sur les incrétines peuvent influencer la fonction rénale.
Cette analyse avait deux objectifs : 1) évaluer l'influence de l'IRC sur les réponses cliniques au tirzépatide chez les patients atteints d'HFpEF liée à l'obésité ; et 2) étudier la complexité des modifications de la fonction rénale liées au tirzépatide. Pour les deux objectifs, nous nous sommes concentrés sur les écarts entre les estimations du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) basées sur la créatinine et sur la cystatine C.
L'essai SUMMIT a assigné de façon aléatoire 731 patients atteints d'HFpEF et présentant un indice de masse corporelle ≥30 kg/m2, enrichi en participants atteints d'IRC. Les patients ont reçu soit un placebo, soit du tirzépatide pendant une médiane de 104 semaines, et ont été suivis pour le décès cardiovasculaire ou les événements d'aggravation de l'insuffisance cardiaque, ainsi que pour les variations du score clinique résumé du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) après 52 semaines. En raison des facteurs de confusion produits par l'obésité et les variations de la masse musculaire, le DFGe a été évalué à la randomisation et après 12, 24, et 52 semaines à l'aide de formules basées à la fois sur la créatinine et sur la cystatine C.
Les patients atteints d'IRC (sur la base de la créatinine ou de la cystatine C) présentaient une insuffisance cardiaque plus sévère, comme en témoignent : 1) une classe fonctionnelle, des scores KCCQ-CSS, et une distance de marche de 6 minutes plus mauvais ; 2) des taux plus élevés de NT-proBNP et de troponine T cardiaque ; et 3) une augmentation de 2 fois du risque d'événements d'aggravation de l'insuffisance cardiaque. L'IRC n'a pas influencé l'effet du tirzépatide sur la réduction du risque relatif d'événements indésirables majeurs d'insuffisance cardiaque et sur l'amélioration du KCCQ-CSS, de la qualité de vie, et de la capacité fonctionnelle, mais la réduction du risque absolu pour les événements principaux était numériquement plus importante chez les patients atteints d'IRC. Concernant les évaluations de la fonction rénale, le DFGe-cystatine C initial était systématiquement ≈9 ml/min/1,73 m2 plus bas que le DFGe-créatinine, avec une variance individuelle significative. De plus, le tirzépatide a augmenté le DFGe à 52 semaines, évalué à la fois par les formules basées sur la créatinine et sur la cystatine C, mais avec une discordance considérable chez certains patients. Le tirzépatide a entraîné une baisse du DFGe à 12 semaines avec le DFGe-créatinine (mais pas avec le DFGe-cystatine C), et il a conduit à une amélioration du DFGe à 52 semaines chez tous les patients (lorsqu'évalué par la cystatine C), mais uniquement chez les patients atteints d'IRC (lorsqu'évalué par le DFGe-créatinine).
La triade obésité, HFpEF, et IRC identifie des patients présentant une altération fonctionnelle considérable et un pronostic défavorable, qui répondent néanmoins favorablement au tirzépatide. Le tirzépatide à long terme améliore la fonction rénale (à la fois par la cystatine C et la créatinine), mais la mesure du DFGe chez les patients obèses recevant des médicaments basés sur les incrétines est susceptible d'être faussée par les effets de la masse grasse et musculaire (et par les modifications de la composition corporelle) sur la synthèse de la cystatine C et de la créatinine. (A Study of Tirzepatide [LY3298176] in Participants With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction [HFpEF] and Obesity: The SUMMIT Trial ; NCT04847557)
