Este estudio mecanicista mostró que la empagliflozina estimula la eritropoyesis y la movilización de hierro en la insuficiencia cardíaca a través de la activación de la vía del factor inducible por hipoxia, lo que explica los aumentos de hemoglobina observados durante el tratamiento con inhibidores de SGLT2.
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) estimulan la eritropoyesis, pero los mecanismos y la relevancia clínica del efecto de los inhibidores de SGLT2 sobre el metabolismo sistémico del hierro en pacientes con insuficiencia cardíaca no se comprenden bien.
Los autores buscaron caracterizar un conjunto completo de biomarcadores del metabolismo del hierro, en particular la molécula de señalización de los eritroblastos, la eritroferrona, en pacientes con insuficiencia cardíaca antes y después del tratamiento a corto y largo plazo con empagliflozina en pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida o preservada.
Medimos biomarcadores séricos del metabolismo del hierro al inicio, a las 12 semanas, y a las 52 semanas en 1.139 pacientes que fueron tratados con placebo o empagliflozina en el programa EMPEROR (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure), y caracterizamos las interrelaciones de estos biomarcadores con el estado clínico y con el efecto de la empagliflozina sobre la eritropoyesis y los resultados de la insuficiencia cardíaca.
Las correlaciones entre los biomarcadores del hierro indicaron la presencia de un eje funcional eritropoyetina-eritroferrona-receptor de transferrina proteína 1 (TfR1)-hepcidina. A medida que avanzaba la insuficiencia cardíaca, los pacientes mostraban niveles más altos de eritropoyetina, eritroferrona, y TfR1 (p de tendencia <0,01), y los niveles de estas proteínas predijeron un mayor riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca (todas p<0,01). En comparación con placebo, a las 12 semanas, la empagliflozina aumentó la hemoglobina entre 0,6 y 0,9 g/dl (p<0,001), un efecto que se acompañó de una mayor activación del eje eritropoyetina-eritroferrona-TfR1 y de un mayor uso de hierro. La empagliflozina aumentó los niveles séricos de eritroferrona en >40 % (junto con aumentos de eritropoyetina y TfR1), mientras que simultáneamente disminuyó los niveles de hepcidina y redujo las concentraciones séricas de hierro y la saturación de transferrina (todas p<0,01). Al ser tratados con empagliflozina, los pacientes con evidencia de deficiencia de hierro al inicio mostraron una atenuación de la respuesta eritrocítica (p de tendencia = 0,04) pero sin disminución de los beneficios de la insuficiencia cardíaca.
El eje eritropoyetina-eritroferrona-TfR1-hepcidina se activa en pacientes con insuficiencia cardíaca a medida que avanza la enfermedad y se intensifica aún más con los inhibidores de SGLT2, en paralelo a su efecto de potenciar la eritropoyesis y la movilización y el uso del hierro. Estos cambios tienen implicaciones importantes para comprender el mecanismo de acción de los inhibidores de SGLT2 y para monitorizar la respuesta al tratamiento.
