Questo studio meccanicistico ha mostrato che l'empagliflozin stimola l'eritropoiesi e la mobilizzazione del ferro nell'insufficienza cardiaca attraverso l'attivazione della via del fattore inducibile dall'ipossia, spiegando gli aumenti di emoglobina osservati durante la terapia con inibitori di SGLT2.
Gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) stimolano l'eritropoiesi, ma i meccanismi e la rilevanza clinica dell'effetto degli inibitori di SGLT2 sul metabolismo sistemico del ferro nei pazienti con insufficienza cardiaca non sono ben compresi.
Gli autori hanno cercato di caratterizzare un insieme completo di biomarcatori del metabolismo del ferro, in particolare la molecola di segnalazione degli eritroblasti, l'eritroferrone, in pazienti con insufficienza cardiaca prima e dopo il trattamento a breve e lungo termine con empagliflozin in pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta o preservata.
Abbiamo misurato i biomarcatori sierici del metabolismo del ferro al basale, a 12 settimane, e a 52 settimane in 1.139 pazienti trattati con placebo o empagliflozin nell'ambito del programma EMPEROR (EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure), e abbiamo caratterizzato le interrelazioni di questi biomarcatori con lo stato clinico e con l'effetto dell'empagliflozin sull'eritropoiesi e sugli esiti dell'insufficienza cardiaca.
Le correlazioni tra i biomarcatori del ferro hanno indicato la presenza di un asse funzionale eritropoietina-eritroferrone-recettore della transferrina proteina 1 (TfR1)-epcidina. Con il progredire dell'insufficienza cardiaca, i pazienti mostravano livelli più alti di eritropoietina, eritroferrone, e TfR1 (p per trend <0,01), e i livelli di queste proteine predicevano un rischio aumentato di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca (tutti p<0,01). Rispetto a placebo, a 12 settimane, l'empagliflozin ha aumentato l'emoglobina di 0,6-0,9 g/dl (p<0,001), un effetto accompagnato da un'ulteriore attivazione dell'asse eritropoietina-eritroferrone-TfR1 e da un aumentato utilizzo del ferro. L'empagliflozin ha aumentato i livelli sierici di eritroferrone di >40% (insieme ad aumenti di eritropoietina e TfR1), riducendo contemporaneamente i livelli di epcidina e le concentrazioni sieriche di ferro e la saturazione della transferrina (tutti p<0,01). Quando trattati con empagliflozin, i pazienti con evidenza di carenza di ferro al basale hanno mostrato un'attenuazione della risposta eritrocitaria (p per trend = 0,04) ma nessuna diminuzione dei benefici sull'insufficienza cardiaca.
L'asse eritropoietina-eritroferrone-TfR1-epcidina è attivato nei pazienti con insufficienza cardiaca man mano che la malattia progredisce ed è ulteriormente potenziato dagli inibitori di SGLT2, parallelamente al loro effetto di potenziamento dell'eritropoiesi e della mobilizzazione e utilizzo del ferro. Questi cambiamenti hanno implicazioni importanti per la comprensione del meccanismo d'azione degli inibitori di SGLT2 e per il monitoraggio della risposta al trattamento.
