L'essai ZENITH-CKD a montré que l'ajout de zibotentan (un antagoniste des récepteurs de l'endothéline A) à la dapagliflozine réduisait significativement l'albuminurie chez les patients atteints de MRC par rapport à la dapagliflozine seule. Cette approche combinée offre une protection rénale renforcée grâce à des mécanismes complémentaires.
Chez les patients atteints de maladie rénale chronique, les inhibiteurs du SGLT2 et les antagonistes des récepteurs de l'endothéline A (ERA) peuvent réduire l'albuminurie et le déclin du débit de filtration glomérulaire (DFG). Nous avons évalué l'efficacité sur la réduction de l'albuminurie et la sécurité de l'ERA zibotentan associé à l'inhibiteur du SGLT2 dapagliflozine.
ZENITH-CKD était un essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus comparateur actif, mené dans 170 sites de pratique clinique dans 18 pays. Des adultes (≥18 à ≤90 ans) avec un DFG estimé (DFGe) de 20 ml/min par 1,73 m2 ou plus et un rapport albumine/créatinine urinaire (UACR) de 150-5000 mg/g ont été assignés de façon aléatoire (2:1:2) à 12 semaines de traitement quotidien par zibotentan 1,5 mg plus dapagliflozine 10 mg, zibotentan 0,25 mg plus dapagliflozine 10 mg, ou dapagliflozine 10 mg plus placebo, en complément des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine si tolérés. Le critère de jugement principal était la variation par rapport à l'inclusion de l'UACR transformée en logarithme (zibotentan 1,5 mg plus dapagliflozine contre dapagliflozine plus placebo) à la semaine 12. La rétention hydrique était un événement d'intérêt particulier, définie comme une augmentation du poids corporel d'au moins 3 % (au moins 2,5 % devant provenir de l'eau corporelle totale) par rapport à l'inclusion ou une augmentation d'au moins 100 % du peptide natriurétique de type B (BNP) et soit une concentration de BNP supérieure à 200 pg/ml en l'absence de fibrillation auriculaire, soit supérieure à 400 pg/ml en présence de fibrillation auriculaire. Cet essai est enregistré auprès de ClinicalTrials.gov sous le numéro NCT04724837, et est terminé.
Entre le 28 avril 2021 et le 17 janvier 2023, nous avons évalué l'éligibilité de 1492 participants. Pour l'analyse principale, nous avons randomisé 449 (30 %) participants, dont 447 (99 %) (âge moyen 62,8 ans [ET 12,1], 138 [31 %] femmes, 309 [69 %] hommes, 305 [68 %] blancs, DFGe moyen 46,7 ml/min par 1,73 m2 [ET 22,4], et UACR médian 565,5 mg/g [IQR 243,0-1212,6]) ont reçu un traitement par zibotentan 1,5 mg plus dapagliflozine (n=179 [40 %]), zibotentan 0,25 mg plus dapagliflozine (n=91 [20 %]), ou dapagliflozine plus placebo (n=177 [40 %]). Le zibotentan 1,5 mg plus dapagliflozine et le zibotentan 0,25 mg plus dapagliflozine ont réduit l'UACR par rapport à la dapagliflozine plus placebo tout au long de la période de traitement de l'étude. À la semaine 12, la différence d'UACR par rapport à la dapagliflozine plus placebo était de -33,7 % (IC à 90 %, -42,5 à -23,5 ; p<0,0001) pour le zibotentan 1,5 mg plus dapagliflozine et de -27,0 % (IC à 90 %, -38,4 à -13,6 ; p=0,0022) pour le zibotentan 0,25 mg plus dapagliflozine. Des événements de rétention hydrique ont été observés chez 33 (18 %) des 179 participants du groupe zibotentan 1,5 mg plus dapagliflozine, huit (9 %) des 91 du groupe zibotentan 0,25 mg plus dapagliflozine, et 14 (8 %) des 177 du groupe dapagliflozine plus placebo.
Le zibotentan associé à la dapagliflozine a réduit l'albuminurie avec un profil de tolérance et de sécurité acceptable et constitue une option pour réduire la progression de la maladie rénale chronique chez les patients recevant déjà le traitement actuellement recommandé.
