Die ZENITH-CKD-Studie zeigte, dass die Zugabe von Zibotentan (einem Endothelin-A-Rezeptorantagonisten) zu Dapagliflozin die Albuminurie bei Patienten mit CKD im Vergleich zu Dapagliflozin allein signifikant reduzierte. Der Kombinationsansatz bietet durch komplementäre Mechanismen einen verbesserten Nierenschutz.
Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung können SGLT2-Inhibitoren und Endothelin-A-Rezeptorantagonisten (ERA) die Albuminurie und den Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (GFR) reduzieren. Wir untersuchten die albuminuriesenkende Wirksamkeit und Sicherheit des ERA Zibotentan in Kombination mit dem SGLT2-Inhibitor Dapagliflozin.
ZENITH-CKD war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte klinische Studie, die an 170 klinischen Praxisstandorten in 18 Ländern durchgeführt wurde. Erwachsene (≥18 bis ≤90 Jahre) mit einer geschätzten GFR (eGFR) von 20 ml/min/1,73 m2 oder mehr und einem Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis (UACR) von 150-5000 mg/g wurden im Verhältnis 2:1:2 randomisiert zu 12 Wochen täglicher Behandlung mit Zibotentan 1,5 mg plus Dapagliflozin 10 mg, Zibotentan 0,25 mg plus Dapagliflozin 10 mg, oder Dapagliflozin 10 mg plus Placebo zugeteilt, zusätzlich zu ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern, falls toleriert. Der primäre Endpunkt war eine Veränderung der logarithmisch transformierten UACR gegenüber dem Ausgangswert (Zibotentan 1,5 mg plus Dapagliflozin vs. Dapagliflozin plus Placebo) nach Woche 12. Flüssigkeitsretention war ein Ereignis von besonderem Interesse, definiert als eine Zunahme des Körpergewichts um mindestens 3 % (mindestens 2,5 % mussten aus dem Gesamtkörperwasser stammen) gegenüber dem Ausgangswert oder eine Zunahme des natriuretischen Peptids vom B-Typ (BNP) um mindestens 100 % sowie entweder eine BNP-Konzentration über 200 pg/ml ohne Vorhofflimmern oder über 400 pg/ml bei Vorhofflimmern. Diese Studie ist bei ClinicalTrials.gov unter NCT04724837 registriert und abgeschlossen.
Zwischen dem 28. April 2021 und dem 17. Januar 2023 bewerteten wir 1492 Teilnehmer auf ihre Eignung. Für die Hauptanalyse randomisierten wir 449 (30 %) Teilnehmer, von denen 447 (99 %) (mittleres Alter 62,8 Jahre [SD 12,1], 138 [31 %] weiblich, 309 [69 %] männlich, 305 [68 %] weiß, mittlere eGFR 46,7 ml/min/1,73 m2 [SD 22,4], und mediane UACR 565,5 mg/g [IQR 243,0-1212,6]) eine Behandlung mit Zibotentan 1,5 mg plus Dapagliflozin (n=179 [40 %]), Zibotentan 0,25 mg plus Dapagliflozin (n=91 [20 %]), oder Dapagliflozin plus Placebo (n=177 [40 %]) erhielten. Zibotentan 1,5 mg plus Dapagliflozin und Zibotentan 0,25 mg plus Dapagliflozin reduzierten die UACR im Vergleich zu Dapagliflozin plus Placebo während des gesamten Behandlungszeitraums der Studie. Nach Woche 12 betrug der Unterschied in der UACR gegenüber Dapagliflozin plus Placebo -33,7 % (90 %-KI -42,5 bis -23,5; p<0,0001) für Zibotentan 1,5 mg plus Dapagliflozin und -27,0 % (90 %-KI -38,4 bis -13,6; p=0,0022) für Zibotentan 0,25 mg plus Dapagliflozin. Flüssigkeitsretentionsereignisse wurden bei 33 (18 %) von 179 Teilnehmern in der Zibotentan-1,5-mg-plus-Dapagliflozin-Gruppe, bei acht (9 %) von 91 in der Zibotentan-0,25-mg-plus-Dapagliflozin-Gruppe und bei 14 (8 %) von 177 in der Dapagliflozin-plus-Placebo-Gruppe beobachtet.
Zibotentan in Kombination mit Dapagliflozin reduzierte die Albuminurie bei akzeptabler Verträglichkeit und Sicherheit und stellt eine Option zur Verlangsamung der Progression der chronischen Nierenerkrankung bei Patienten dar, die bereits die derzeit empfohlene Therapie erhalten.
