Η δοκιμή ZENITH-CKD έδειξε ότι η προσθήκη ζιμποτεντάνης (ενός ανταγωνιστή του υποδοχέα ενδοθηλίνης A) στη νταπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά τη λευκωματινουρία σε ασθενείς με ΧΝΝ σε σύγκριση με τη νταπαγλιφλοζίνη μόνη. Η συνδυαστική προσέγγιση προσφέρει ενισχυμένη νεφροπροστασία μέσω συμπληρωματικών μηχανισμών.
Σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο, οι αναστολείς SGLT2 και οι ανταγωνιστές του υποδοχέα ενδοθηλίνης A (ERA) μπορούν να μειώσουν τη λευκωματινουρία και την επιδείνωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (GFR). Αξιολογήσαμε την αποτελεσματικότητα μείωσης της λευκωματινουρίας και την ασφάλεια του ERA ζιμποτεντάνης σε συνδυασμό με τον αναστολέα SGLT2 νταπαγλιφλοζίνη.
Η ZENITH-CKD ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ενεργά ελεγχόμενη κλινική δοκιμή, που πραγματοποιήθηκε σε 170 κέντρα κλινικής πρακτικής σε 18 χώρες. Ενήλικες (≥18 έως ≤90 ετών) με εκτιμώμενο GFR (eGFR) 20 ml/min ανά 1,73 m2 ή υψηλότερο και λόγο λευκωματίνης προς κρεατινίνη ούρων (UACR) 150-5000 mg/g κατανεμήθηκαν τυχαία (2:1:2) σε 12 εβδομάδες καθημερινής θεραπείας με ζιμποτεντάνη 1,5 mg συν νταπαγλιφλοζίνη 10 mg, ζιμποτεντάνη 0,25 mg συν νταπαγλιφλοζίνη 10 mg, ή νταπαγλιφλοζίνη 10 mg συν εικονικό φάρμακο, ως επικουρική θεραπεία σε αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αναστολείς υποδοχέα αγγειοτενσίνης εάν ήταν ανεκτοί. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μεταβολή από την έναρξη στη λογαριθμικά μετασχηματισμένη UACR (ζιμποτεντάνη 1,5 mg συν νταπαγλιφλοζίνη έναντι νταπαγλιφλοζίνης συν εικονικό φάρμακο) στην εβδομάδα 12. Η κατακράτηση υγρών ήταν ένα συμβάν ιδιαίτερου ενδιαφέροντος, οριζόμενη ως αύξηση του σωματικού βάρους κατά τουλάχιστον 3% (τουλάχιστον το 2,5% έπρεπε να προέρχεται από το ολικό σωματικό νερό) από την έναρξη ή αύξηση κατά τουλάχιστον 100% στο νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Β (BNP) και είτε συγκέντρωση BNP μεγαλύτερη από 200 pg/ml εάν χωρίς κολπική μαρμαρυγή είτε BNP μεγαλύτερο από 400 pg/ml εάν με κολπική μαρμαρυγή. Αυτή η δοκιμή είναι καταχωρισμένη στο ClinicalTrials.gov, NCT04724837, και έχει ολοκληρωθεί.
Μεταξύ 28 Απριλίου 2021 και 17 Ιανουαρίου 2023, αξιολογήσαμε 1492 συμμετέχοντες για επιλεξιμότητα. Για την κύρια ανάλυση, τυχαιοποιήσαμε 449 (30%) συμμετέχοντες, εκ των οποίων 447 (99%) (μέση ηλικία 62,8 έτη [SD 12,1], 138 [31%] γυναίκες, 309 [69%] άνδρες, 305 [68%] Λευκοί, μέσος eGFR 46,7 ml/min ανά 1,73 m2 [SD 22,4], και διάμεση UACR 565,5 mg/g [IQR 243,0-1212,6]) έλαβαν θεραπεία με ζιμποτεντάνη 1,5 mg συν νταπαγλιφλοζίνη (n=179 [40%]), ζιμποτεντάνη 0,25 mg συν νταπαγλιφλοζίνη (n=91 [20%]), ή νταπαγλιφλοζίνη συν εικονικό φάρμακο (n=177 [40%]). Η ζιμποτεντάνη 1,5 mg συν νταπαγλιφλοζίνη και η ζιμποτεντάνη 0,25 mg συν νταπαγλιφλοζίνη μείωσαν την UACR σε σύγκριση με τη νταπαγλιφλοζίνη συν εικονικό φάρμακο καθ' όλη τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας της μελέτης. Στην εβδομάδα 12, η διαφορά στην UACR έναντι νταπαγλιφλοζίνης συν εικονικό φάρμακο ήταν -33,7% (ΔΕ 90%, -42,5 έως -23,5· p<0,0001) για τη ζιμποτεντάνη 1,5 mg συν νταπαγλιφλοζίνη και -27,0% (ΔΕ 90%, -38,4 έως -13,6· p=0,0022) για τη ζιμποτεντάνη 0,25 mg συν νταπαγλιφλοζίνη. Συμβάντα κατακράτησης υγρών παρατηρήθηκαν σε 33 (18%) από τους 179 συμμετέχοντες στην ομάδα ζιμποτεντάνης 1,5 mg συν νταπαγλιφλοζίνη, οκτώ (9%) από τους 91 στην ομάδα ζιμποτεντάνης 0,25 mg συν νταπαγλιφλοζίνη, και 14 (8%) από τους 177 στην ομάδα νταπαγλιφλοζίνης συν εικονικό φάρμακο.
Η ζιμποτεντάνη σε συνδυασμό με νταπαγλιφλοζίνη μείωσε τη λευκωματινουρία με αποδεκτό προφίλ ανεκτικότητας και ασφάλειας και αποτελεί μια επιλογή για τη μείωση της εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου σε ασθενείς που ήδη λαμβάνουν την τρέχουσα συνιστώμενη θεραπεία.
