Lo studio ZENITH-CKD ha dimostrato che l'aggiunta di zibotentan (un antagonista del recettore dell'endotelina A) al dapagliflozin ha ridotto significativamente l'albuminuria nei pazienti con malattia renale cronica rispetto al solo dapagliflozin. L'approccio combinato offre una protezione renale potenziata attraverso meccanismi complementari.
Nei pazienti con malattia renale cronica, gli inibitori SGLT2 e gli antagonisti del recettore dell'endotelina A (ERA) possono ridurre l'albuminuria e il declino della velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Abbiamo valutato l'efficacia nella riduzione dell'albuminuria e la sicurezza dell'ERA zibotentan combinato con l'inibitore SGLT2 dapagliflozin.
ZENITH-CKD è stato uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con comparatore attivo, condotto in 170 centri di pratica clinica in 18 paesi. Adulti (≥18 a ≤90 anni) con un GFR stimato (eGFR) di 20 ml/min per 1,73 m2 o superiore e un rapporto albumina/creatinina urinaria (UACR) di 150-5000 mg/g sono stati assegnati in modo randomizzato (2:1:2) a 12 settimane di trattamento giornaliero con zibotentan 1,5 mg più dapagliflozin 10 mg, zibotentan 0,25 mg più dapagliflozin 10 mg, o dapagliflozin 10 mg più placebo, come terapia aggiuntiva agli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o ai bloccanti del recettore dell'angiotensina se tollerati. L'esito primario era una variazione rispetto al basale nell'UACR trasformata logaritmicamente (zibotentan 1,5 mg più dapagliflozin rispetto a dapagliflozin più placebo) alla settimana 12. La ritenzione di liquidi era un evento di particolare interesse, definito come un aumento del peso corporeo di almeno il 3% (almeno il 2,5% doveva provenire dall'acqua corporea totale) rispetto al basale o un aumento di almeno il 100% del peptide natriuretico di tipo B (BNP) e una concentrazione di BNP superiore a 200 pg/ml in assenza di fibrillazione atriale o superiore a 400 pg/ml in presenza di fibrillazione atriale. Questo studio è registrato presso ClinicalTrials.gov, NCT04724837, ed è concluso.
Tra il 28 aprile 2021 e il 17 gennaio 2023, abbiamo valutato l'idoneità di 1492 partecipanti. Per l'analisi principale, abbiamo randomizzato 449 (30%) partecipanti, di cui 447 (99%) (età media 62,8 anni [DS 12,1], 138 [31%] donne, 309 [69%] uomini, 305 [68%] bianchi, eGFR medio 46,7 ml/min per 1,73 m2 [DS 22,4], e UACR mediana 565,5 mg/g [IQR 243,0-1212,6]) hanno ricevuto trattamento con zibotentan 1,5 mg più dapagliflozin (n=179 [40%]), zibotentan 0,25 mg più dapagliflozin (n=91 [20%]), o dapagliflozin più placebo (n=177 [40%]). Zibotentan 1,5 mg più dapagliflozin e zibotentan 0,25 mg più dapagliflozin hanno ridotto l'UACR rispetto a dapagliflozin più placebo per tutto il periodo di trattamento dello studio. Alla settimana 12, la differenza nell'UACR rispetto a dapagliflozin più placebo era del -33,7% (IC al 90%, da -42,5 a -23,5; p<0,0001) per zibotentan 1,5 mg più dapagliflozin e del -27,0% (IC al 90%, da -38,4 a -13,6; p=0,0022) per zibotentan 0,25 mg più dapagliflozin. Eventi di ritenzione di liquidi sono stati osservati in 33 (18%) di 179 partecipanti nel gruppo zibotentan 1,5 mg più dapagliflozin, otto (9%) di 91 nel gruppo zibotentan 0,25 mg più dapagliflozin, e 14 (8%) di 177 nel gruppo dapagliflozin più placebo.
Lo zibotentan combinato con dapagliflozin ha ridotto l'albuminuria con un profilo di tollerabilità e sicurezza accettabile ed è un'opzione per ridurre la progressione della malattia renale cronica nei pazienti già in trattamento con la terapia attualmente raccomandata.
