El ensayo ZENITH-CKD mostró que la adición de zibotentán (un antagonista del receptor de endotelina A) a la dapagliflozina redujo significativamente la albuminuria en pacientes con ERC en comparación con la dapagliflozina sola. El enfoque combinado ofrece una protección renal mejorada mediante mecanismos complementarios.
En pacientes con enfermedad renal crónica, los inhibidores de SGLT2 y los antagonistas del receptor de endotelina A (ARE) pueden reducir la albuminuria y el descenso de la tasa de filtración glomerular (TFG). Evaluamos la eficacia en la reducción de la albuminuria y la seguridad del ARE zibotentán combinado con el inhibidor de SGLT2 dapagliflozina.
ZENITH-CKD fue un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con comparador activo, realizado en 170 centros de práctica clínica en 18 países. Adultos (≥18 a ≤90 años) con una TFG estimada (TFGe) de 20 ml/min por 1,73 m2 o superior y un cociente albúmina-creatinina en orina (UACR) de 150-5000 mg/g se asignaron aleatoriamente (2:1:2) a 12 semanas de tratamiento diario con zibotentán 1,5 mg más dapagliflozina 10 mg, zibotentán 0,25 mg más dapagliflozina 10 mg, o dapagliflozina 10 mg más placebo, como complemento a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los antagonistas del receptor de angiotensina si se toleraban. El criterio de valoración principal fue el cambio desde el inicio en la UACR transformada logarítmicamente (zibotentán 1,5 mg más dapagliflozina frente a dapagliflozina más placebo) en la semana 12. La retención de líquidos fue un evento de especial interés, definido como un aumento del peso corporal de al menos el 3 % (al menos el 2,5 % debía proceder del agua corporal total) desde el inicio o un aumento de al menos el 100 % en el péptido natriurético tipo B (BNP) y una concentración de BNP superior a 200 pg/ml sin fibrilación auricular o superior a 400 pg/ml con fibrilación auricular. Este ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT04724837, y ha finalizado.
Entre el 28 de abril de 2021 y el 17 de enero de 2023, evaluamos la elegibilidad de 1492 participantes. Para el análisis principal, aleatorizamos a 449 (30 %) participantes, de los cuales 447 (99 %) (edad media, 62,8 años [DE 12,1], 138 [31 %] mujeres, 309 [69 %] varones, 305 [68 %] de raza blanca, TFGe media 46,7 ml/min por 1,73 m2 [DE 22,4], y UACR mediana 565,5 mg/g [RIC 243,0-1212,6]) recibieron tratamiento con zibotentán 1,5 mg más dapagliflozina (n=179 [40 %]), zibotentán 0,25 mg más dapagliflozina (n=91 [20 %]), o dapagliflozina más placebo (n=177 [40 %]). El zibotentán 1,5 mg más dapagliflozina y el zibotentán 0,25 mg más dapagliflozina redujeron la UACR frente a dapagliflozina más placebo durante todo el período de tratamiento del estudio. En la semana 12, la diferencia en la UACR frente a dapagliflozina más placebo fue del -33,7 % (IC del 90 %, -42,5 a -23,5; p<0,0001) para zibotentán 1,5 mg más dapagliflozina y del -27,0 % (IC del 90 %, -38,4 a -13,6; p=0,0022) para zibotentán 0,25 mg más dapagliflozina. Se observaron eventos de retención de líquidos en 33 (18 %) de 179 participantes del grupo de zibotentán 1,5 mg más dapagliflozina, ocho (9 %) de 91 en el grupo de zibotentán 0,25 mg más dapagliflozina, y 14 (8 %) de 177 en el grupo de dapagliflozina más placebo.
Zibotentán combinado con dapagliflozina redujo la albuminuria con un perfil de tolerabilidad y seguridad aceptable y constituye una opción para reducir la progresión de la enfermedad renal crónica en pacientes que ya reciben el tratamiento actualmente recomendado.
