Αυτή η δοκιμή που δημοσιεύθηκε στο NEJM για τη ζοδασιράνη, ένα siRNA που στοχεύει την ANGPTL3, κατέδειξε σημαντικές μειώσεις τριγλυκεριδίων, LDL χοληστερόλης, και μη-HDL χοληστερόλης σε ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία. Τα αποτελέσματα καθιερώνουν έναν νέο μηχανισμό βασισμένο σε RNA για ολοκληρωμένη μείωση των λιπιδίων πέρα από τους στόχους PCSK9 και APOC3.
Η αγγειοποιητίνη-όμοια πρωτεΐνη 3 (ANGPTL3) αναστέλλει τη λιποπρωτεϊνική και ενδοθηλιακή λιπάση καθώς και την ηπατική πρόσληψη υπολειμμάτων λιποπρωτεϊνών πλούσιων σε τριγλυκερίδια. Οι φορείς παραλλαγών απώλειας λειτουργίας της ANGPTL3 έχουν χαμηλότερα επίπεδα τριγλυκεριδίων, LDL χοληστερόλης (λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας), HDL χοληστερόλης (λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας), και μη-HDL χοληστερόλης, καθώς και χαμηλότερο κίνδυνο αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου σε σύγκριση με τους μη φορείς. Η ζοδασιράνη είναι μια θεραπεία παρεμβολής RNA (RNAi) που στοχεύει την έκφραση της ANGPTL3 στο ήπαρ.
Διεξήγαμε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης 2b με εύρεση δόσης για να αξιολογήσουμε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ζοδασιράνης σε ενήλικες με μικτή υπερλιπιδαιμία (επίπεδο τριγλυκεριδίων νηστείας 150 έως 499 mg ανά δεκατόλιτρο και είτε επίπεδο LDL χοληστερόλης ≥70 mg ανά δεκατόλιτρο είτε επίπεδο μη-HDL χοληστερόλης ≥100 mg ανά δεκατόλιτρο). Οι επιλέξιμοι ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαία σε αναλογία 3:1 να λάβουν υποδόριες ενέσεις ζοδασιράνης (50, 100, ή 200 mg) ή εικονικό φάρμακο την ημέρα 1 και την εβδομάδα 12 και παρακολουθήθηκαν έως την εβδομάδα 36. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ποσοστιαία μεταβολή του επιπέδου τριγλυκεριδίων από την έναρξη έως την εβδομάδα 24.
Συνολικά 204 ασθενείς υποβλήθηκαν σε τυχαιοποίηση. Στην εβδομάδα 24, παρατηρήθηκαν σημαντικές μέσες δοσοεξαρτώμενες μειώσεις από την έναρξη στα επίπεδα ANGPTL3 με ζοδασιράνη (διαφορά στη μεταβολή έναντι εικονικού φαρμάκου, -54 ποσοστιαίες μονάδες με 50 mg, -70 ποσοστιαίες μονάδες με 100 mg, και -74 ποσοστιαίες μονάδες με 200 mg), και παρατηρήθηκαν σημαντικές δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα επίπεδα τριγλυκεριδίων (διαφορά στη μεταβολή έναντι εικονικού φαρμάκου, -51, -57, και -63 ποσοστιαίες μονάδες, αντίστοιχα) (p<0,001 για όλες τις συγκρίσεις). Άλλες διαφορές στη μεταβολή από την έναρξη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο περιελάμβαναν τα εξής: για το επίπεδο μη-HDL χοληστερόλης, -29 ποσοστιαίες μονάδες με 50 mg, -29 ποσοστιαίες μονάδες με 100 mg, και -36 ποσοστιαίες μονάδες με 200 mg· για το επίπεδο απολιποπρωτεΐνης B, -19, -15, και -22 ποσοστιαίες μονάδες, αντίστοιχα· και για το επίπεδο LDL χοληστερόλης, -16, -14, και -20 ποσοστιαίες μονάδες, αντίστοιχα. Παρατηρήσαμε παροδική αύξηση των επιπέδων γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης σε ασθενείς με προϋπάρχοντα διαβήτη που έλαβαν την υψηλότερη δόση ζοδασιράνης.
Σε ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία, η ζοδασιράνη σχετίστηκε με σημαντικές μειώσεις των επιπέδων τριγλυκεριδίων στις 24 εβδομάδες. (Χρηματοδοτήθηκε από την Arrowhead Pharmaceuticals· αριθμός ARCHES-2 ClinicalTrials.gov, NCT04832971.)
