Diese NEJM-Studie zu Zodasiran, einer siRNA, die auf ANGPTL3 abzielt, zeigte signifikante Reduktionen von Triglyceriden, LDL-Cholesterin und Non-HDL-Cholesterin bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie. Die Ergebnisse etablieren einen neuen RNA-basierten Mechanismus für eine umfassende Lipidsenkung über die Zielstrukturen PCSK9 und APOC3 hinaus.
Angiopoietin-ähnliches Protein 3 (ANGPTL3) hemmt die Lipoprotein- und Endotheliallipase sowie die hepatische Aufnahme von Remnants triglyceridreicher Lipoproteine. Träger von ANGPTL3-Funktionsverlustvarianten haben niedrigere Spiegel an Triglyceriden, LDL-Cholesterin (Low-Density-Lipoprotein), HDL-Cholesterin (High-Density-Lipoprotein) und Non-HDL-Cholesterin sowie ein geringeres Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung als Nicht-Träger. Zodasiran ist eine RNA-Interferenz(RNAi)-Therapie, die auf die Expression von ANGPTL3 in der Leber abzielt.
Wir führten eine doppelblinde, placebokontrollierte, dosisfindende Phase-2b-Studie durch, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Zodasiran bei Erwachsenen mit gemischter Hyperlipidämie zu bewerten (Nüchtern-Triglyceridspiegel von 150 bis 499 mg pro Deziliter und entweder ein LDL-Cholesterinspiegel von ≥70 mg pro Deziliter oder ein Non-HDL-Cholesterinspiegel von ≥100 mg pro Deziliter). Geeignete Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert entweder subkutanen Injektionen von Zodasiran (50, 100 oder 200 mg) oder Placebo an Tag 1 und in Woche 12 zugeteilt und bis Woche 36 nachbeobachtet. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des Triglyceridspiegels vom Ausgangswert bis Woche 24.
Insgesamt wurden 204 Patienten randomisiert. In Woche 24 wurden unter Zodasiran erhebliche mittlere dosisabhängige Rückgänge der ANGPTL3-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert beobachtet (Unterschied der Veränderung vs. Placebo: -54 Prozentpunkte bei 50 mg, -70 Prozentpunkte bei 100 mg und -74 Prozentpunkte bei 200 mg), sowie signifikante dosisabhängige Rückgänge der Triglyceridspiegel (Unterschied der Veränderung vs. Placebo: -51, -57 beziehungsweise -63 Prozentpunkte) (p<0,001 für alle Vergleiche). Weitere Unterschiede der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo umfassten: für den Non-HDL-Cholesterinspiegel -29 Prozentpunkte bei 50 mg, -29 Prozentpunkte bei 100 mg und -36 Prozentpunkte bei 200 mg; für den Apolipoprotein-B-Spiegel -19, -15 beziehungsweise -22 Prozentpunkte; und für den LDL-Cholesterinspiegel -16, -14 beziehungsweise -20 Prozentpunkte. Bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes, die die höchste Dosis Zodasiran erhielten, wurde ein vorübergehender Anstieg der glykierten Hämoglobinspiegel beobachtet.
Bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie war Zodasiran nach 24 Wochen mit signifikanten Rückgängen der Triglyceridspiegel assoziiert. (Finanziert von Arrowhead Pharmaceuticals; ARCHES-2-ClinicalTrials.gov-Nummer NCT04832971.)
