Diese NEJM-Studie zu Plozasiran, einem RNA-Interferenz-Wirkstoff, der auf APOC3 abzielt, zeigte eine drastische Reduktion von Triglyceriden und VLDL bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie. Die zweimal jährlich verabreichte Injektion bietet einen dauerhaften Ansatz zur Behandlung des Überschusses an triglyceridreichen Lipoproteinen, einem zentralen Treiber des residualen kardiovaskulären Risikos.
Personen mit gemischter Hyperlipidämie haben ein Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung aufgrund eines erhöhten Non-HDL-Cholesterinspiegels (High-Density-Lipoprotein), der durch Remnant-Cholesterin in triglyceridreichen Lipoproteinen bedingt ist. Der Stoffwechsel und die Clearance triglyceridreicher Lipoproteine werden durch die Apolipoprotein-C3(APOC3)-vermittelte Hemmung der Lipoproteinlipase herunterreguliert.
Wir führten eine 48-wöchige, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2b-Studie durch, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Plozasiran, einer auf Hepatozyten gerichteten kleinen interferierenden APOC3-RNA, bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie bewertet wurde (d. h. einem Triglyceridspiegel von 150 bis 499 mg pro Deziliter und entweder einem LDL-Cholesterinspiegel [Low-Density-Lipoprotein] von ≥70 mg pro Deziliter oder einem Non-HDL-Cholesterinspiegel von ≥100 mg pro Deziliter). Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 3:1 innerhalb jeder der vier Kohorten randomisiert entweder Plozasiran oder Placebo zugeteilt. In den ersten drei Kohorten erhielten die Teilnehmer eine subkutane Injektion von Plozasiran (10 mg, 25 mg oder 50 mg) oder Placebo an Tag 1 und in Woche 12 (vierteljährliche Dosen). In der vierten Kohorte erhielten die Teilnehmer 50 mg Plozasiran oder Placebo an Tag 1 und in Woche 24 (halbjährliche Dosis). Die Daten der Teilnehmer, die Placebo erhielten, wurden gepoolt. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung des Nüchtern-Triglyceridspiegels in Woche 24.
Insgesamt wurden 353 Teilnehmer randomisiert. In Woche 24 wurden signifikante Reduktionen des Nüchtern-Triglyceridspiegels unter Plozasiran beobachtet, mit Unterschieden im Vergleich zu Placebo in der mittleren prozentualen Veränderung nach der Methode der kleinsten Quadrate gegenüber dem Ausgangswert von -49,8 Prozentpunkten (95 %-Konfidenzintervall [KI], -59,0 bis -40,6) bei der vierteljährlichen 10-mg-Dosis, -56,0 Prozentpunkten (95 %-KI, -65,1 bis -46,8) bei der vierteljährlichen 25-mg-Dosis, -62,4 Prozentpunkten (95 %-KI, -71,5 bis -53,2) bei der vierteljährlichen 50-mg-Dosis, und -44,2 Prozentpunkten (95 %-KI, -53,4 bis -35,0) bei der halbjährlichen 50-mg-Dosis (p<0,001 für alle Vergleiche). Eine Verschlechterung der glykämischen Kontrolle wurde bei 10 % der Placebo-Teilnehmer, 12 % der Teilnehmer mit der vierteljährlichen 10-mg-Dosis, 7 % der Teilnehmer mit der vierteljährlichen 25-mg-Dosis, 20 % der Teilnehmer mit der vierteljährlichen 50-mg-Dosis und 21 % der Teilnehmer mit der halbjährlichen 50-mg-Dosis beobachtet.
In dieser randomisierten, kontrollierten Studie mit Teilnehmern mit gemischter Hyperlipidämie senkte Plozasiran im Vergleich zu Placebo die Triglyceridspiegel nach 24 Wochen signifikant. Eine Studie zu klinischen Endpunkten ist gerechtfertigt. (Finanziert von Arrowhead Pharmaceuticals; MUIR-ClinicalTrials.gov-Nummer NCT04998201.)
