Este ensayo publicado en NEJM sobre plozasiran, un agente de interferencia por ARN dirigido contra APOC3, demostró una reducción drástica de los triglicéridos y las VLDL en pacientes con hiperlipidemia mixta. La inyección administrada dos veces al año ofrece un enfoque duradero para tratar el exceso de lipoproteínas ricas en triglicéridos, un factor clave del riesgo cardiovascular residual.
Las personas con hiperlipidemia mixta tienen riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica debido a un nivel elevado de colesterol no unido a lipoproteínas de alta densidad (no-HDL), impulsado por el colesterol remanente en las lipoproteínas ricas en triglicéridos. El metabolismo y el aclaramiento de las lipoproteínas ricas en triglicéridos se regulan a la baja mediante la inhibición de la lipoproteína lipasa mediada por la apolipoproteína C3 (APOC3).
Realizamos un ensayo de fase 2b, de 48 semanas, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, para evaluar la seguridad y la eficacia de plozasiran, un ARN pequeño de interferencia dirigido a los hepatocitos contra APOC3, en pacientes con hiperlipidemia mixta (es decir, un nivel de triglicéridos de 150 a 499 mg por decilitro y un nivel de colesterol LDL [lipoproteínas de baja densidad] de ≥70 mg por decilitro o un nivel de colesterol no-HDL de ≥100 mg por decilitro). Los participantes se asignaron en una proporción 3:1 a recibir plozasiran o placebo dentro de cada una de cuatro cohortes. En las primeras tres cohortes, los participantes recibieron una inyección subcutánea de plozasiran (10 mg, 25 mg, o 50 mg) o placebo el día 1 y en la semana 12 (dosis trimestrales). En la cuarta cohorte, los participantes recibieron 50 mg de plozasiran o placebo el día 1 y en la semana 24 (dosis semestral). Los datos de los participantes que recibieron placebo se combinaron. El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual del nivel de triglicéridos en ayunas en la semana 24.
Un total de 353 participantes se sometieron a aleatorización. En la semana 24, se observaron reducciones significativas en el nivel de triglicéridos en ayunas con plozasiran, con diferencias, en comparación con placebo, en el cambio porcentual medio por mínimos cuadrados desde el valor basal de -49,8 puntos porcentuales (intervalo de confianza del 95 % [IC], -59,0 a -40,6) con la dosis trimestral de 10 mg, -56,0 puntos porcentuales (IC del 95 %, -65,1 a -46,8) con la dosis trimestral de 25 mg, -62,4 puntos porcentuales (IC del 95 %, -71,5 a -53,2) con la dosis trimestral de 50 mg, y -44,2 puntos porcentuales (IC del 95 %, -53,4 a -35,0) con la dosis semestral de 50 mg (p<0,001 para todas las comparaciones). Se observó un empeoramiento del control glucémico en el 10 % de los participantes que recibieron placebo, el 12 % de los que recibieron la dosis trimestral de 10 mg, el 7 % de los que recibieron la dosis trimestral de 25 mg, el 20 % de los que recibieron la dosis trimestral de 50 mg, y el 21 % de los que recibieron la dosis semestral de 50 mg.
En este ensayo controlado y aleatorizado que incluyó a participantes con hiperlipidemia mixta, plozasiran, en comparación con placebo, redujo significativamente los niveles de triglicéridos a las 24 semanas. Se justifica un ensayo de resultados clínicos. (Financiado por Arrowhead Pharmaceuticals; número de MUIR ClinicalTrials.gov NCT04998201.)
