Questo studio pubblicato sul NEJM su plozasiran, un agente a interferenza dell'RNA diretto contro APOC3, ha dimostrato una drastica riduzione dei trigliceridi e delle VLDL nei pazienti con iperlipidemia mista. L'iniezione somministrata due volte all'anno offre un approccio duraturo per il trattamento dell'eccesso di lipoproteine ricche di trigliceridi, un fattore chiave del rischio cardiovascolare residuo.
Le persone con iperlipidemia mista sono a rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica a causa di un livello elevato di colesterolo non legato a lipoproteine ad alta densità (non-HDL), determinato dal colesterolo residuo nelle lipoproteine ricche di trigliceridi. Il metabolismo e la clearance delle lipoproteine ricche di trigliceridi sono downregolati attraverso l'inibizione della lipoproteina lipasi mediata dall'apolipoproteina C3 (APOC3).
Abbiamo condotto uno studio di fase 2b della durata di 48 settimane, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, valutando la sicurezza e l'efficacia di plozasiran, un piccolo RNA interferente diretto contro APOC3 mirato agli epatociti, in pazienti con iperlipidemia mista (cioè, un livello di trigliceridi di 150-499 mg per decilitro e un livello di colesterolo LDL [lipoproteine a bassa densità] ≥70 mg per decilitro o un livello di colesterolo non-HDL ≥100 mg per decilitro). I partecipanti sono stati assegnati in un rapporto 3:1 a ricevere plozasiran o placebo all'interno di ciascuna delle quattro coorti. Nelle prime tre coorti, i partecipanti hanno ricevuto un'iniezione sottocutanea di plozasiran (10 mg, 25 mg, o 50 mg) o placebo il giorno 1 e alla settimana 12 (dosi trimestrali). Nella quarta coorte, i partecipanti hanno ricevuto 50 mg di plozasiran o placebo il giorno 1 e alla settimana 24 (dose semestrale). I dati dei partecipanti che hanno ricevuto placebo sono stati aggregati. L'esito primario era la variazione percentuale del livello di trigliceridi a digiuno alla settimana 24.
Un totale di 353 partecipanti sono stati randomizzati. Alla settimana 24, sono state osservate riduzioni significative del livello di trigliceridi a digiuno con plozasiran, con differenze, rispetto al placebo, nella variazione percentuale media ai minimi quadrati dal basale di -49,8 punti percentuali (intervallo di confidenza al 95% [IC], da -59,0 a -40,6) con la dose trimestrale da 10 mg, -56,0 punti percentuali (IC al 95%, da -65,1 a -46,8) con la dose trimestrale da 25 mg, -62,4 punti percentuali (IC al 95%, da -71,5 a -53,2) con la dose trimestrale da 50 mg, e -44,2 punti percentuali (IC al 95%, da -53,4 a -35,0) con la dose semestrale da 50 mg (p<0,001 per tutti i confronti). Un peggioramento del controllo glicemico è stato osservato nel 10% dei partecipanti che ricevevano placebo, nel 12% di quelli che ricevevano la dose trimestrale da 10 mg, nel 7% di quelli che ricevevano la dose trimestrale da 25 mg, nel 20% di quelli che ricevevano la dose trimestrale da 50 mg, e nel 21% di quelli che ricevevano la dose semestrale da 50 mg.
In questo studio randomizzato e controllato su partecipanti con iperlipidemia mista, plozasiran, rispetto al placebo, ha ridotto significativamente i livelli di trigliceridi a 24 settimane. È giustificato uno studio sugli esiti clinici. (Finanziato da Arrowhead Pharmaceuticals; numero MUIR ClinicalTrials.gov NCT04998201.)
