Αυτή η δοκιμή που δημοσιεύθηκε στο NEJM για την πλοζασιράνη, έναν παράγοντα παρεμβολής RNA που στοχεύει την APOC3, κατέδειξε δραματική μείωση τριγλυκεριδίων και VLDL σε ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία. Η ένεση που χορηγείται δύο φορές ετησίως προσφέρει μια διαρκή προσέγγιση για την αντιμετώπιση της περίσσειας λιποπρωτεϊνών πλούσιων σε τριγλυκερίδια, ενός βασικού παράγοντα του υπολειπόμενου καρδιαγγειακού κινδύνου.
Τα άτομα με μικτή υπερλιπιδαιμία διατρέχουν κίνδυνο αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου λόγω αυξημένου επιπέδου χοληστερόλης μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL), το οποίο οφείλεται σε υπολειμματική χοληστερόλη σε λιποπρωτεΐνες πλούσιες σε τριγλυκερίδια. Ο μεταβολισμός και η κάθαρση των λιποπρωτεϊνών πλούσιων σε τριγλυκερίδια υποεκφράζονται μέσω της αναστολής της λιποπρωτεϊνικής λιπάσης που διαμεσολαβείται από την απολιποπρωτεΐνη C3 (APOC3).
Διεξήγαμε μια δοκιμή φάσης 2b διάρκειας 48 εβδομάδων, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, αξιολογώντας την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της πλοζασιράνης, ενός μικρού παρεμβαλλόμενου RNA στοχευμένου σε ηπατοκύτταρα κατά της APOC3, σε ασθενείς με μικτή υπερλιπιδαιμία (δηλαδή, επίπεδο τριγλυκεριδίων 150 έως 499 mg ανά δεκατόλιτρο και είτε επίπεδο LDL χοληστερόλης [λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας] ≥70 mg ανά δεκατόλιτρο είτε επίπεδο μη-HDL χοληστερόλης ≥100 mg ανά δεκατόλιτρο). Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν σε αναλογία 3:1 να λάβουν πλοζασιράνη ή εικονικό φάρμακο εντός καθεμιάς από τέσσερις κοόρτες. Στις πρώτες τρεις κοόρτες, οι συμμετέχοντες έλαβαν υποδόρια ένεση πλοζασιράνης (10 mg, 25 mg, ή 50 mg) ή εικονικού φαρμάκου την ημέρα 1 και στην εβδομάδα 12 (τριμηνιαίες δόσεις). Στην τέταρτη κοόρτη, οι συμμετέχοντες έλαβαν 50 mg πλοζασιράνης ή εικονικό φάρμακο την ημέρα 1 και στην εβδομάδα 24 (εξαμηνιαία δόση). Τα δεδομένα των συμμετεχόντων που έλαβαν εικονικό φάρμακο συγκεντρώθηκαν. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η ποσοστιαία μεταβολή του επιπέδου τριγλυκεριδίων νηστείας στην εβδομάδα 24.
Συνολικά 353 συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε τυχαιοποίηση. Στην εβδομάδα 24, παρατηρήθηκαν σημαντικές μειώσεις στο επίπεδο τριγλυκεριδίων νηστείας με πλοζασιράνη, με διαφορές, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, στη μέση ποσοστιαία μεταβολή ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη της τάξης του -49,8 ποσοστιαίων μονάδων (διάστημα εμπιστοσύνης 95% [ΔΕ], -59,0 έως -40,6) με την τριμηνιαία δόση 10 mg, -56,0 ποσοστιαίων μονάδων (ΔΕ 95%, -65,1 έως -46,8) με την τριμηνιαία δόση 25 mg, -62,4 ποσοστιαίων μονάδων (ΔΕ 95%, -71,5 έως -53,2) με την τριμηνιαία δόση 50 mg, και -44,2 ποσοστιαίων μονάδων (ΔΕ 95%, -53,4 έως -35,0) με την εξαμηνιαία δόση 50 mg (p<0,001 για όλες τις συγκρίσεις). Επιδείνωση του γλυκαιμικού ελέγχου παρατηρήθηκε στο 10% των συμμετεχόντων που έλαβαν εικονικό φάρμακο, στο 12% εκείνων που έλαβαν την τριμηνιαία δόση 10 mg, στο 7% εκείνων που έλαβαν την τριμηνιαία δόση 25 mg, στο 20% εκείνων που έλαβαν την τριμηνιαία δόση 50 mg, και στο 21% εκείνων που έλαβαν την εξαμηνιαία δόση 50 mg.
Σε αυτή την τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη δοκιμή με συμμετέχοντες με μικτή υπερλιπιδαιμία, η πλοζασιράνη, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, μείωσε σημαντικά τα επίπεδα τριγλυκεριδίων στις 24 εβδομάδες. Δικαιολογείται μια δοκιμή κλινικών αποτελεσμάτων. (Χρηματοδοτήθηκε από την Arrowhead Pharmaceuticals· αριθμός MUIR ClinicalTrials.gov NCT04998201.)
