Cet essai publié dans le NEJM sur le plozasiran, un agent d'interférence par ARN ciblant l'APOC3, a démontré une réduction drastique des triglycérides et des VLDL chez les patients atteints d'hyperlipidémie mixte. L'injection administrée deux fois par an offre une approche durable pour traiter l'excès de lipoprotéines riches en triglycérides, un facteur clé du risque cardiovasculaire résiduel.
Les personnes atteintes d'hyperlipidémie mixte présentent un risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse en raison d'un taux élevé de cholestérol non lié aux lipoprotéines de haute densité (non-HDL), déterminé par le cholestérol résiduel dans les lipoprotéines riches en triglycérides. Le métabolisme et la clairance des lipoprotéines riches en triglycérides sont régulés à la baisse par l'inhibition de la lipoprotéine lipase médiée par l'apolipoprotéine C3 (APOC3).
Nous avons mené un essai de phase 2b de 48 semaines, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, évaluant la sécurité et l'efficacité du plozasiran, un petit ARN interférent ciblant les hépatocytes dirigé contre l'APOC3, chez des patients atteints d'hyperlipidémie mixte (c'est-à-dire un taux de triglycérides de 150 à 499 mg par décilitre et soit un taux de cholestérol LDL [lipoprotéines de basse densité] ≥70 mg par décilitre, soit un taux de cholestérol non-HDL ≥100 mg par décilitre). Les participants ont été assignés selon un rapport 3:1 à recevoir du plozasiran ou un placebo au sein de chacune des quatre cohortes. Dans les trois premières cohortes, les participants ont reçu une injection sous-cutanée de plozasiran (10 mg, 25 mg, ou 50 mg) ou de placebo au jour 1 et à la semaine 12 (doses trimestrielles). Dans la quatrième cohorte, les participants ont reçu 50 mg de plozasiran ou de placebo au jour 1 et à la semaine 24 (dose semestrielle). Les données des participants ayant reçu le placebo ont été regroupées. Le critère de jugement principal était le changement en pourcentage du taux de triglycérides à jeun à la semaine 24.
Au total, 353 participants ont été randomisés. À la semaine 24, des réductions significatives du taux de triglycérides à jeun ont été observées avec le plozasiran, avec des différences, par rapport au placebo, dans le changement en pourcentage moyen par moindres carrés depuis le début de l'étude de -49,8 points de pourcentage (intervalle de confiance à 95 % [IC], -59,0 à -40,6) avec la dose trimestrielle de 10 mg, -56,0 points de pourcentage (IC à 95 %, -65,1 à -46,8) avec la dose trimestrielle de 25 mg, -62,4 points de pourcentage (IC à 95 %, -71,5 à -53,2) avec la dose trimestrielle de 50 mg, et -44,2 points de pourcentage (IC à 95 %, -53,4 à -35,0) avec la dose semestrielle de 50 mg (p<0,001 pour toutes les comparaisons). Une aggravation du contrôle glycémique a été observée chez 10 % des participants recevant le placebo, 12 % de ceux recevant la dose trimestrielle de 10 mg, 7 % de ceux recevant la dose trimestrielle de 25 mg, 20 % de ceux recevant la dose trimestrielle de 50 mg, et 21 % de ceux recevant la dose semestrielle de 50 mg.
Dans cet essai contrôlé et randomisé portant sur des participants atteints d'hyperlipidémie mixte, le plozasiran, comparé au placebo, a réduit significativement les taux de triglycérides à 24 semaines. Un essai sur les résultats cliniques est justifié. (Financé par Arrowhead Pharmaceuticals ; numéro MUIR ClinicalTrials.gov NCT04998201.)
