Este ensayo publicado en NEJM sobre zodasiran, un ARNip dirigido contra ANGPTL3, demostró reducciones significativas de triglicéridos, colesterol LDL, y colesterol no-HDL en pacientes con hiperlipidemia mixta. Los resultados establecen un nuevo mecanismo basado en ARN para la reducción integral de lípidos más allá de las dianas PCSK9 y APOC3.
La proteína similar a la angiopoyetina 3 (ANGPTL3) inhibe las lipasas lipoproteica y endotelial y la captación hepática de remanentes de lipoproteínas ricas en triglicéridos. Los portadores de variantes de pérdida de función de ANGPTL3 tienen niveles más bajos de triglicéridos, colesterol LDL (lipoproteínas de baja densidad), colesterol HDL (lipoproteínas de alta densidad), y colesterol no-HDL, y un menor riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica que los no portadores. Zodasiran es un tratamiento de interferencia por ARN (ARNi) dirigido contra la expresión de ANGPTL3 en el hígado.
Realizamos un ensayo de fase 2b, doble ciego, controlado con placebo, de búsqueda de dosis, para evaluar la seguridad y la eficacia de zodasiran en adultos con hiperlipidemia mixta (nivel de triglicéridos en ayunas de 150 a 499 mg por decilitro y un nivel de colesterol LDL de ≥70 mg por decilitro o un nivel de colesterol no-HDL de ≥100 mg por decilitro). Los pacientes elegibles se asignaron aleatoriamente en una proporción 3:1 a recibir inyecciones subcutáneas de zodasiran (50, 100, o 200 mg) o placebo el día 1 y en la semana 12, y se les realizó un seguimiento hasta la semana 36. El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual del nivel de triglicéridos desde el valor basal hasta la semana 24.
Un total de 204 pacientes se sometieron a aleatorización. En la semana 24, se observaron descensos medios sustanciales dependientes de la dosis desde el valor basal en los niveles de ANGPTL3 con zodasiran (diferencia en el cambio frente a placebo, -54 puntos porcentuales con 50 mg, -70 puntos porcentuales con 100 mg, y -74 puntos porcentuales con 200 mg), y se observaron descensos significativos dependientes de la dosis en los niveles de triglicéridos (diferencia en el cambio frente a placebo, -51, -57, y -63 puntos porcentuales, respectivamente) (p<0,001 para todas las comparaciones). Otras diferencias en el cambio desde el valor basal en comparación con placebo incluyeron las siguientes: para el nivel de colesterol no-HDL, -29 puntos porcentuales con 50 mg, -29 puntos porcentuales con 100 mg, y -36 puntos porcentuales con 200 mg; para el nivel de apolipoproteína B, -19, -15, y -22 puntos porcentuales, respectivamente; y para el nivel de colesterol LDL, -16, -14, y -20 puntos porcentuales, respectivamente. Observamos una elevación transitoria de los niveles de hemoglobina glucosilada en pacientes con diabetes preexistente que recibieron la dosis más alta de zodasiran.
En pacientes con hiperlipidemia mixta, zodasiran se asoció con descensos significativos de los niveles de triglicéridos a las 24 semanas. (Financiado por Arrowhead Pharmaceuticals; número de ARCHES-2 ClinicalTrials.gov, NCT04832971.)
