Questo studio pubblicato sul NEJM su zodasiran, un siRNA diretto contro ANGPTL3, ha dimostrato riduzioni significative dei trigliceridi, del colesterolo LDL, e del colesterolo non-HDL nei pazienti con iperlipidemia mista. I risultati stabiliscono un nuovo meccanismo basato sull'RNA per una riduzione lipidica completa oltre i bersagli PCSK9 e APOC3.
La proteina simile all'angiopoietina 3 (ANGPTL3) inibisce le lipasi lipoproteica ed endoteliale e la captazione epatica dei residui di lipoproteine ricche di trigliceridi. I portatori di varianti con perdita di funzione di ANGPTL3 presentano livelli più bassi di trigliceridi, colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità), colesterolo HDL (lipoproteine ad alta densità), e colesterolo non-HDL, e un rischio più basso di malattia cardiovascolare aterosclerotica rispetto ai non portatori. Zodasiran è una terapia a interferenza dell'RNA (RNAi) diretta contro l'espressione di ANGPTL3 nel fegato.
Abbiamo condotto uno studio di fase 2b in doppio cieco, controllato con placebo, con ricerca della dose, per valutare la sicurezza e l'efficacia di zodasiran in adulti con iperlipidemia mista (livello di trigliceridi a digiuno di 150-499 mg per decilitro e un livello di colesterolo LDL ≥70 mg per decilitro o un livello di colesterolo non-HDL ≥100 mg per decilitro). I pazienti idonei sono stati randomizzati in un rapporto 3:1 a ricevere iniezioni sottocutanee di zodasiran (50, 100, o 200 mg) o placebo il giorno 1 e alla settimana 12, ed è stato effettuato un follow-up fino alla settimana 36. L'esito primario era la variazione percentuale del livello di trigliceridi dal basale alla settimana 24.
Un totale di 204 pazienti sono stati randomizzati. Alla settimana 24, sono state osservate sostanziali diminuzioni medie dose-dipendenti rispetto al basale nei livelli di ANGPTL3 con zodasiran (differenza nella variazione rispetto al placebo, -54 punti percentuali con 50 mg, -70 punti percentuali con 100 mg, e -74 punti percentuali con 200 mg), e sono state osservate diminuzioni significative dose-dipendenti nei livelli di trigliceridi (differenza nella variazione rispetto al placebo, -51, -57, e -63 punti percentuali, rispettivamente) (p<0,001 per tutti i confronti). Altre differenze nella variazione rispetto al basale in confronto al placebo includevano quanto segue: per il livello di colesterolo non-HDL, -29 punti percentuali con 50 mg, -29 punti percentuali con 100 mg, e -36 punti percentuali con 200 mg; per il livello di apolipoproteina B, -19, -15, e -22 punti percentuali, rispettivamente; e per il livello di colesterolo LDL, -16, -14, e -20 punti percentuali, rispettivamente. Abbiamo osservato un'elevazione transitoria dei livelli di emoglobina glicata nei pazienti con diabete preesistente che hanno ricevuto la dose più alta di zodasiran.
Nei pazienti con iperlipidemia mista, zodasiran è stato associato a diminuzioni significative dei livelli di trigliceridi a 24 settimane. (Finanziato da Arrowhead Pharmaceuticals; numero ARCHES-2 ClinicalTrials.gov, NCT04832971.)
