Cet essai publié dans le NEJM sur le zodasiran, un ARNsi ciblant l'ANGPTL3, a démontré des réductions significatives des triglycérides, du cholestérol LDL, et du cholestérol non-HDL chez les patients atteints d'hyperlipidémie mixte. Les résultats établissent un nouveau mécanisme fondé sur l'ARN pour une réduction lipidique globale au-delà des cibles PCSK9 et APOC3.
L'angiopoïétine-like 3 (ANGPTL3) inhibe les lipases lipoprotéique et endothéliale ainsi que la captation hépatique des résidus de lipoprotéines riches en triglycérides. Les porteurs de variants de perte de fonction de l'ANGPTL3 présentent des taux plus faibles de triglycérides, de cholestérol LDL (lipoprotéines de basse densité), de cholestérol HDL (lipoprotéines de haute densité), et de cholestérol non-HDL, ainsi qu'un risque plus faible de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse que les non-porteurs. Le zodasiran est un traitement par interférence par ARN (ARNi) ciblant l'expression de l'ANGPTL3 dans le foie.
Nous avons mené un essai de phase 2b en double aveugle, contrôlé par placebo, avec recherche de dose, pour évaluer la sécurité et l'efficacité du zodasiran chez des adultes atteints d'hyperlipidémie mixte (taux de triglycérides à jeun de 150 à 499 mg par décilitre et soit un taux de cholestérol LDL ≥70 mg par décilitre, soit un taux de cholestérol non-HDL ≥100 mg par décilitre). Les patients éligibles ont été assignés de façon aléatoire selon un rapport 3:1 à recevoir des injections sous-cutanées de zodasiran (50, 100, ou 200 mg) ou de placebo au jour 1 et à la semaine 12, et ont été suivis jusqu'à la semaine 36. Le critère de jugement principal était le changement en pourcentage du taux de triglycérides entre le début de l'étude et la semaine 24.
Au total, 204 patients ont été randomisés. À la semaine 24, des diminutions moyennes substantielles dépendantes de la dose par rapport au début de l'étude des taux d'ANGPTL3 ont été observées avec le zodasiran (différence de changement par rapport au placebo, -54 points de pourcentage avec 50 mg, -70 points de pourcentage avec 100 mg, et -74 points de pourcentage avec 200 mg), et des diminutions significatives dépendantes de la dose des taux de triglycérides ont été observées (différence de changement par rapport au placebo, -51, -57, et -63 points de pourcentage, respectivement) (p<0,001 pour toutes les comparaisons). D'autres différences de changement par rapport au début de l'étude comparées au placebo comprenaient les suivantes : pour le taux de cholestérol non-HDL, -29 points de pourcentage avec 50 mg, -29 points de pourcentage avec 100 mg, et -36 points de pourcentage avec 200 mg ; pour le taux d'apolipoprotéine B, -19, -15, et -22 points de pourcentage, respectivement ; et pour le taux de cholestérol LDL, -16, -14, et -20 points de pourcentage, respectivement. Nous avons observé une élévation transitoire des taux d'hémoglobine glyquée chez les patients diabétiques préexistants ayant reçu la dose la plus élevée de zodasiran.
Chez les patients atteints d'hyperlipidémie mixte, le zodasiran était associé à des diminutions significatives des taux de triglycérides à 24 semaines. (Financé par Arrowhead Pharmaceuticals ; numéro ARCHES-2 ClinicalTrials.gov, NCT04832971.)
