Cet essai de phase 1, premier chez l'homme, sur l'amycretin, un agoniste unimoléculaire double des récepteurs du GLP-1 et de l'amyline, a démontré une perte de poids allant jusqu'à 10 % en 12 semaines avec une suppression puissante de l'appétit. L'approche à agoniste double sur molécule unique offre des avantages de fabrication et de posologie par rapport aux produits combinés comme le CagriSema.
Les agonistes des récepteurs du GLP-1 et les agonistes des récepteurs de l'amyline ont démontré des effets cliniquement pertinents sur la perte de poids et la réduction de la glycémie chez les personnes en surpoids, obèses, et atteintes de diabète de type 2. L'amycretin est un nouvel agoniste des récepteurs du GLP-1 et de l'amyline à molécule unique. Notre objectif était d'étudier la sécurité, la tolérabilité, les propriétés pharmacocinétiques, et les effets pharmacodynamiques de doses ascendantes uniques (partie A) et de doses ascendantes multiples (parties B et C/D) de l'amycretin chez des participants adultes en surpoids ou obèses.
Dans cette étude multi-parties de phase 1, premier chez l'homme, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, les participants ont été recrutés dans une seule unité de recherche clinique à San Antonio (TX, États-Unis). Les personnes éligibles étaient des hommes ou des femmes (y compris des femmes en âge de procréer) âgés de 18-55 ans au moment de la signature du consentement éclairé, avec un IMC de 25,0-34,9 kg/m2 pour les parties A et B et un IMC de 27,0-39,9 kg/m2 pour la partie C/D. Pour la partie A, les participants ont été répartis de façon aléatoire dans six groupes de traitement (doses ascendantes uniques d'amycretin par voie orale [1 mg, 3 mg, 6 mg, 12 mg, 18 mg (12 + 6 mg selon le plan d'étude adaptatif), ou 25 mg]) ou placebo (6:2 groupes amycretin versus placebo). La partie A comprenait une période de sélection de 28 jours, une période d'intervention de 1 jour (dose unique), et une période de suivi de 21 jours. Dans la partie B, les participants ont été répartis de façon aléatoire dans trois groupes de traitement (doses ascendantes multiples d'amycretin par voie orale [3 mg, 6 mg, ou 12 mg une fois par jour]) ou placebo (9:3 groupes amycretin versus placebo). La partie B comprenait une période de sélection de 28 jours, une période d'intervention de 10 jours, et une période de suivi de 21 jours. Dans la partie C/D, 60 participants ont été répartis de façon aléatoire dans l'un des trois groupes de traitement à doses croissantes (doses ascendantes multiples d'amycretin par voie orale selon un schéma de titration fixe pour tous les participants [partie C1 : de 3 mg à 50 mg une fois par jour ; partie C2 : de 6 mg à 2 × 50 mg (deux comprimés en une seule prise quotidienne) ; et partie D : de 3 mg à 2 × 25 mg (deux comprimés en une seule prise quotidienne)]), ou placebo (16:4 groupes amycretin versus placebo). La partie C/D comprenait une période de sélection de 4 semaines, une période d'intervention de 12 semaines, et une période de suivi de 3 semaines. Le critère de jugement principal était le nombre d'événements indésirables apparus sous traitement rapportés depuis avant l'administration au jour 1 (référence) jusqu'à la visite de fin d'étude au jour 22 (partie A), au jour 31 (partie B), ou au jour 105 (partie C/D). Les critères de jugement pharmacocinétiques secondaires d'appui pour les parties A-D étaient l'aire sous la courbe de concentration plasmatique de l'amycretin en fonction du temps et la concentration plasmatique maximale. Les critères de jugement pharmacodynamiques exploratoires dans la partie C/D étaient la variation du poids corporel (%) et la glycémie plasmatique à jeun (mmol/l) depuis avant l'administration au jour 1 jusqu'au jour 85. L'ensemble d'analyse de sécurité, comprenant tous les participants exposés au traitement, a été utilisé pour analyser les critères de jugement et évaluations liés à la sécurité. L'ensemble d'analyse complet, comprenant tous les participants randomisés, a été utilisé pour analyser les critères de jugement liés à la pharmacocinétique et les critères de jugement pharmacodynamiques exploratoires. Cette étude est enregistrée auprès de ClinicalTrials.gov, NCT05369390.
Entre le 11 mai 2022 et le 9 janvier 2024, 144 participants ont été inclus dans l'étude (48 participants dans la partie A, 36 participants dans la partie B, et 60 participants dans la partie C/D). Dans l'ensemble des parties A-D, on a dénombré 364 événements indésirables apparus sous traitement chez 89 (62 %) des 144 participants, tous d'intensité légère ou modérée et dont la fréquence augmentait de façon dose-dépendante. Les événements indésirables apparus sous traitement les plus fréquents étaient de nature gastro-intestinale (180 [49 %] des 364 événements), observés chez 72 (81 %) des 89 participants ayant rapporté un événement indésirable apparu sous traitement. Aucun décès n'a été rapporté. Les concentrations plasmatiques d'amycretin étaient cohérentes avec une proportionnalité de dose dans tous les groupes de traitement.
Chez les personnes en surpoids ou obèses, l'amycretin s'est révélée sûre et bien tolérée. Les résultats de cette étude de phase 1, premier chez l'homme, soutiennent la poursuite de l'investigation des propriétés de perte de poids de l'amycretin.
