Questo studio di fase 1, primo nell'uomo, sull'amycretin, un agonista unimolecolare duale dei recettori del GLP-1 e dell'amilina, ha dimostrato una perdita di peso fino al 10% in 12 settimane con una potente soppressione dell'appetito. L'approccio ad agonista duale a molecola singola offre vantaggi di produzione e dosaggio rispetto ai prodotti combinati come CagriSema.
Gli agonisti del recettore del GLP-1 e gli agonisti del recettore dell'amilina hanno dimostrato effetti clinicamente rilevanti sulla perdita di peso e sulla riduzione della glicemia in persone con sovrappeso, obesità, e diabete di tipo 2. Amycretin è un nuovo agonista a molecola singola dei recettori del GLP-1 e dell'amilina. Il nostro obiettivo era studiare la sicurezza, la tollerabilità, le proprietà farmacocinetiche, e gli effetti farmacodinamici di dosi singole ascendenti (parte A) e dosi multiple ascendenti (parti B e C/D) di amycretin in partecipanti adulti con sovrappeso o obesità.
In questo studio multiparte di fase 1, primo nell'uomo, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, i partecipanti sono stati reclutati presso un'unica unità di ricerca clinica a San Antonio (TX, USA). Le persone eleggibili erano uomini o donne (comprese donne in età fertile) di età compresa tra 18 e 55 anni al momento della firma del consenso informato, con un IMC di 25,0-34,9 kg/m2 per le parti A e B e un IMC di 27,0-39,9 kg/m2 per la parte C/D. Per la parte A, i partecipanti sono stati assegnati in modo randomizzato a sei gruppi di trattamento (dosi singole ascendenti di amycretin orale [1 mg, 3 mg, 6 mg, 12 mg, 18 mg (12 + 6 mg secondo il disegno di studio adattivo), o 25 mg]) o placebo (6:2 gruppi amycretin rispetto a placebo). La parte A comprendeva un periodo di screening di 28 giorni, un periodo di intervento di 1 giorno (dose singola), e un periodo di follow-up di 21 giorni. Nella parte B, i partecipanti sono stati assegnati in modo randomizzato a tre gruppi di trattamento (dosi multiple ascendenti di amycretin orale [3 mg, 6 mg, o 12 mg una volta al giorno]) o placebo (9:3 gruppi amycretin rispetto a placebo). La parte B comprendeva un periodo di screening di 28 giorni, un periodo di intervento di 10 giorni, e un periodo di follow-up di 21 giorni. Nella parte C/D, 60 partecipanti sono stati assegnati in modo randomizzato a uno dei tre gruppi di trattamento a dose crescente (dosi multiple ascendenti di amycretin orale secondo uno schema di titolazione fisso per tutti i partecipanti [parte C1: da 3 mg a 50 mg una volta al giorno; parte C2: da 6 mg a 2 × 50 mg (due compresse in un'unica dose giornaliera); e parte D: da 3 mg a 2 × 25 mg (due compresse in un'unica dose giornaliera)]), o placebo (16:4 gruppi amycretin rispetto a placebo). La parte C/D comprendeva un periodo di screening di 4 settimane, un periodo di intervento di 12 settimane, e un periodo di follow-up di 3 settimane. L'esito primario era il numero di eventi avversi emergenti dal trattamento segnalati da prima della somministrazione al giorno 1 (basale) fino alla visita di fine studio al giorno 22 (parte A), al giorno 31 (parte B), o al giorno 105 (parte C/D). Gli esiti farmacocinetici secondari di supporto per le parti A-D erano l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dell'amycretin e la concentrazione plasmatica massima. Gli esiti farmacodinamici esplorativi nella parte C/D erano la variazione del peso corporeo (%) e la glicemia plasmatica a digiuno (mmol/l) da prima della somministrazione al giorno 1 fino al giorno 85. Il set di analisi di sicurezza, comprendente tutti i partecipanti esposti al trattamento, è stato utilizzato per analizzare gli esiti e le valutazioni relative alla sicurezza. Il set di analisi completo, comprendente tutti i partecipanti randomizzati, è stato utilizzato per analizzare gli esiti relativi alla farmacocinetica e gli esiti farmacodinamici esplorativi. Questo studio è registrato presso ClinicalTrials.gov, NCT05369390.
Tra l'11 maggio 2022 e il 9 gennaio 2024, sono stati arruolati nello studio 144 partecipanti (48 partecipanti nella parte A, 36 partecipanti nella parte B, e 60 partecipanti nella parte C/D). Nell'insieme delle parti A-D, si sono verificati 364 eventi avversi emergenti dal trattamento in 89 (62%) dei 144 partecipanti, tutti di gravità lieve o moderata e con frequenza aumentata in modo dose-dipendente. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni erano di natura gastrointestinale (180 [49%] su 364 eventi), osservati in 72 (81%) degli 89 partecipanti che hanno riportato un evento avverso emergente dal trattamento. Non sono stati riportati decessi. Le concentrazioni plasmatiche di amycretin erano coerenti con la proporzionalità della dose in tutti i gruppi di trattamento.
Nelle persone con sovrappeso o obesità, amycretin è risultato sicuro e ben tollerato. I risultati di questo studio di fase 1, primo nell'uomo, supportano l'ulteriore indagine delle proprietà di perdita di peso di amycretin.
