Este ensayo de fase 1, primero en humanos, de amycretin, un agonista unimolecular dual de los receptores de GLP-1 y amilina, demostró una pérdida de peso de hasta el 10 % en 12 semanas con una potente supresión del apetito. El enfoque de agonista dual de molécula única ofrece ventajas de fabricación y dosificación frente a productos combinados como CagriSema.
Los agonistas del receptor de GLP-1 y los agonistas del receptor de amilina han mostrado efectos clínicamente relevantes de pérdida de peso y reducción de la glucosa en personas con sobrepeso, obesidad, y diabetes tipo 2. Amycretin es un novedoso agonista de molécula única de los receptores de GLP-1 y amilina. Nuestro objetivo fue investigar la seguridad, tolerabilidad, propiedades farmacocinéticas, y efectos farmacodinámicos de dosis ascendentes únicas (parte A) y dosis ascendentes múltiples (partes B y C/D) de amycretin en participantes adultos con sobrepeso u obesidad.
En este estudio multiparte de fase 1, primero en humanos, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, los participantes fueron reclutados en una única unidad de investigación clínica en San Antonio (TX, EE. UU.). Las personas elegibles eran hombres o mujeres (incluidas mujeres en edad fértil) de 18-55 años en el momento de firmar el consentimiento informado, con un IMC de 25,0-34,9 kg/m2 para las partes A y B y un IMC de 27,0-39,9 kg/m2 para la parte C/D. Para la parte A, los participantes fueron asignados aleatoriamente a seis grupos de tratamiento (dosis ascendentes únicas de amycretin oral [1 mg, 3 mg, 6 mg, 12 mg, 18 mg (12 + 6 mg según el diseño adaptativo del estudio), o 25 mg]) o placebo (6:2 grupos de amycretin frente a placebo). La parte A constó de un periodo de selección de 28 días, un periodo de intervención de 1 día (dosis única), y un periodo de seguimiento de 21 días. En la parte B, los participantes fueron asignados aleatoriamente a tres grupos de tratamiento (dosis ascendentes múltiples de amycretin oral [3 mg, 6 mg, o 12 mg una vez al día]) o placebo (9:3 grupos de amycretin frente a placebo). La parte B constó de un periodo de selección de 28 días, un periodo de intervención de 10 días, y un periodo de seguimiento de 21 días. En la parte C/D, 60 participantes fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos de tratamiento de escalada de dosis (dosis ascendentes múltiples de amycretin oral en un régimen de titulación fijo para todos los participantes [parte C1: de 3 mg a 50 mg una vez al día; parte C2: de 6 mg a 2 × 50 mg (dos comprimidos en una única dosis diaria); y parte D: de 3 mg a 2 × 25 mg (dos comprimidos en una única dosis diaria)]), o placebo (16:4 grupos de amycretin frente a placebo). La parte C/D constó de un periodo de selección de 4 semanas, un periodo de intervención de 12 semanas, y un periodo de seguimiento de 3 semanas. El criterio de valoración principal fue el número de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento notificados desde antes de la dosificación en el día 1 (basal) hasta la visita de fin de estudio en el día 22 (parte A), el día 31 (parte B), o el día 105 (parte C/D). Los criterios de valoración farmacocinéticos secundarios de apoyo para las partes A-D fueron el área bajo la curva de concentración plasmática de amycretin frente al tiempo y la concentración plasmática máxima. Los criterios de valoración farmacodinámicos exploratorios en la parte C/D fueron el cambio en el peso corporal (%) y la glucosa plasmática en ayunas (mmol/l) desde antes de la dosificación en el día 1 hasta el día 85. El conjunto de análisis de seguridad, que comprendía a todos los participantes expuestos al tratamiento, se utilizó para analizar los criterios de valoración y evaluaciones relacionados con la seguridad. El conjunto de análisis completo, que comprendía a todos los participantes aleatorizados, se utilizó para analizar los criterios de valoración relacionados con la farmacocinética y los criterios de valoración farmacodinámicos exploratorios. Este estudio está registrado en ClinicalTrials.gov, NCT05369390.
Entre el 11 de mayo de 2022 y el 9 de enero de 2024, se incluyeron 144 participantes en el estudio (48 participantes en la parte A, 36 participantes en la parte B, y 60 participantes en la parte C/D). En todas las partes A-D, hubo 364 acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento en 89 (62 %) de 144 participantes, todos ellos de intensidad leve o moderada y con una frecuencia que aumentó de forma dependiente de la dosis. Los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento más frecuentes fueron de naturaleza gastrointestinal (180 [49 %] de 364 acontecimientos), observados en 72 (81 %) de 89 participantes que notificaron un acontecimiento adverso surgido durante el tratamiento. No se notificaron muertes. Las concentraciones plasmáticas de amycretin fueron consistentes con la proporcionalidad de dosis en todos los grupos de tratamiento.
En personas con sobrepeso u obesidad, amycretin resultó segura y bien tolerada. Los resultados de este estudio de fase 1, primero en humanos, respaldan una mayor investigación de las propiedades de pérdida de peso de amycretin.
