Diese First-in-Human-Phase-1-Studie zu Amycretin, einem unimolekularen dualen GLP-1- und Amylin-Rezeptoragonisten, zeigte einen Gewichtsverlust von bis zu 10 % innerhalb von 12 Wochen bei starker Appetitunterdrückung. Der Einzelmolekül-Doppelagonisten-Ansatz bietet Herstellungs- und Dosierungsvorteile gegenüber Kombinationspräparaten wie CagriSema.
GLP-1-Rezeptoragonisten und Amylin-Rezeptoragonisten haben klinisch relevante Effekte auf Gewichtsverlust und Blutzuckersenkung bei Menschen mit Übergewicht, Adipositas und Typ-2-Diabetes gezeigt. Amycretin ist ein neuartiger Einzelmolekül-GLP-1- und Amylin-Rezeptoragonist. Ziel war es, die Sicherheit, Verträglichkeit, pharmakokinetischen Eigenschaften und pharmakodynamischen Effekte von einmalig ansteigenden Dosen (Teil A) und mehrfach ansteigenden Dosen (Teile B und C/D) von Amycretin bei erwachsenen Teilnehmern mit Übergewicht oder Adipositas zu untersuchen.
In dieser mehrteiligen Phase-1-Studie, first-in-human, randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert, wurden Teilnehmer an einer einzigen klinischen Forschungseinheit in San Antonio (TX, USA) rekrutiert. Geeignete Personen waren Männer oder Frauen (einschließlich Frauen im gebärfähigen Alter) im Alter von 18-55 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung, mit einem BMI von 25,0-34,9 kg/m2 für die Teile A und B und einem BMI von 27,0-39,9 kg/m2 für Teil C/D. Für Teil A wurden die Teilnehmer randomisiert auf sechs Behandlungsgruppen verteilt (einmalig ansteigende Dosen von oralem Amycretin [1 mg, 3 mg, 6 mg, 12 mg, 18 mg (12 + 6 mg gemäß adaptivem Studiendesign) oder 25 mg]) oder Placebo (6:2 Amycretin-Gruppen vs. Placebo). Teil A umfasste einen 28-tägigen Screening-Zeitraum, einen 1-tägigen (Einzeldosis-)Interventionszeitraum und einen 21-tägigen Nachbeobachtungszeitraum. In Teil B wurden die Teilnehmer randomisiert auf drei Behandlungsgruppen verteilt (mehrfach ansteigende Dosen von oralem Amycretin [3 mg, 6 mg oder 12 mg einmal täglich]) oder Placebo (9:3 Amycretin-Gruppen vs. Placebo). Teil B umfasste einen 28-tägigen Screening-Zeitraum, einen 10-tägigen Interventionszeitraum und einen 21-tägigen Nachbeobachtungszeitraum. In Teil C/D wurden 60 Teilnehmer randomisiert einer von drei Dosis-Eskalations-Behandlungsgruppen zugeteilt (mehrfach ansteigende Dosen von oralem Amycretin nach einem festen Titrationsschema für alle Teilnehmer [Teil C1: von 3 mg auf 50 mg einmal täglich; Teil C2: von 6 mg auf 2 × 50 mg (zwei Tabletten in einer einzigen Tagesdosis); und Teil D: von 3 mg auf 2 × 25 mg (zwei Tabletten in einer einzigen Tagesdosis)]) oder Placebo (16:4 Amycretin-Gruppen vs. Placebo). Teil C/D umfasste einen 4-wöchigen Screening-Zeitraum, einen 12-wöchigen Interventionszeitraum und einen 3-wöchigen Nachbeobachtungszeitraum. Der primäre Endpunkt war die Anzahl der unter der Behandlung neu aufgetretenen unerwünschten Ereignisse, die vor der Dosierung an Tag 1 (Baseline) bis zum Studienabschlussbesuch an Tag 22 (Teil A), Tag 31 (Teil B) oder Tag 105 (Teil C/D) berichtet wurden. Unterstützende sekundäre pharmakokinetische Endpunkte für die Teile A-D waren die Fläche unter der Amycretin-Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve und die maximale Plasmakonzentration. Explorative pharmakodynamische Endpunkte in Teil C/D waren die Veränderung des Körpergewichts (%) und der Nüchtern-Plasmaglukose (mmol/l) von vor der Dosierung an Tag 1 bis Tag 85. Das Sicherheitsanalyse-Set, bestehend aus allen Teilnehmern, die der Behandlung ausgesetzt waren, wurde zur Analyse der sicherheitsbezogenen Endpunkte und Bewertungen verwendet. Das vollständige Analyse-Set, bestehend aus allen randomisierten Teilnehmern, wurde zur Analyse der pharmakokinetischen und explorativen pharmakodynamischen Endpunkte verwendet. Diese Studie ist bei ClinicalTrials.gov registriert, NCT05369390.
Zwischen dem 11. Mai 2022 und dem 9. Januar 2024 wurden 144 Teilnehmer in die Studie aufgenommen (48 Teilnehmer in Teil A, 36 Teilnehmer in Teil B und 60 Teilnehmer in Teil C/D). Über die Teile A-D hinweg traten 364 unter der Behandlung neu aufgetretene unerwünschte Ereignisse bei 89 (62 %) von 144 Teilnehmern auf, die alle leicht oder mittelschwer waren und deren Häufigkeit dosisabhängig zunahm. Die häufigsten unter der Behandlung neu aufgetretenen unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinaler Natur (180 [49 %] von 364 Ereignissen) und wurden bei 72 (81 %) von 89 Teilnehmern beobachtet, die ein unter der Behandlung neu aufgetretenes unerwünschtes Ereignis berichteten. Es wurden keine Todesfälle berichtet. Die Amycretin-Plasmakonzentrationen waren in allen Behandlungsgruppen mit Dosisproportionalität konsistent.
Bei Menschen mit Übergewicht oder Adipositas erwies sich Amycretin als sicher und verträglich. Die Ergebnisse dieser First-in-Human-Phase-1-Studie unterstützen weitere Untersuchungen zu den gewichtsreduzierenden Eigenschaften von Amycretin.
