Αυτή η δοκιμή φάσης 1, πρώτη σε ανθρώπους, της αμυκρετίνης, ενός μονομοριακού διπλού αγωνιστή υποδοχέων GLP-1 και αμυλίνης, κατέδειξε απώλεια βάρους έως 10% σε 12 εβδομάδες με ισχυρή καταστολή της όρεξης. Η προσέγγιση διπλού αγωνιστή μονού μορίου προσφέρει πλεονεκτήματα παρασκευής και δοσολογίας έναντι συνδυαστικών προϊόντων όπως το CagriSema.
Οι αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 και οι αγωνιστές υποδοχέων αμυλίνης έχουν επιδείξει κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην απώλεια βάρους και τη μείωση της γλυκόζης σε άτομα με υπερβαρότητα, παχυσαρκία, και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Η αμυκρετίνη είναι ένας νέος αγωνιστής υποδοχέων GLP-1 και αμυλίνης μονού μορίου. Στόχος μας ήταν να διερευνήσουμε την ασφάλεια, την ανεκτικότητα, τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες, και τις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις μονών αυξανόμενων δόσεων (μέρος A) και πολλαπλών αυξανόμενων δόσεων (μέρη B και C/D) αμυκρετίνης σε ενήλικες συμμετέχοντες με υπερβαρότητα ή παχυσαρκία.
Σε αυτή την πολυμερή μελέτη φάσης 1, πρώτη σε ανθρώπους, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, οι συμμετέχοντες προσλήφθηκαν σε μία μόνο μονάδα κλινικής έρευνας στο Σαν Αντόνιο (Τέξας, ΗΠΑ). Κατάλληλα άτομα ήταν άνδρες ή γυναίκες (συμπεριλαμβανομένων γυναικών σε αναπαραγωγική ηλικία) ηλικίας 18-55 ετών κατά τη στιγμή υπογραφής της ενημερωμένης συγκατάθεσης, με ΔΜΣ 25,0-34,9 kg/m2 για τα μέρη A και B και ΔΜΣ 27,0-39,9 kg/m2 για το μέρος C/D. Για το μέρος A, οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία σε έξι ομάδες θεραπείας (μονές αυξανόμενες δόσεις από του στόματος αμυκρετίνης [1 mg, 3 mg, 6 mg, 12 mg, 18 mg (12 + 6 mg σύμφωνα με τον προσαρμοστικό σχεδιασμό της μελέτης), ή 25 mg]) ή εικονικό φάρμακο (6:2 ομάδες αμυκρετίνης έναντι εικονικού φαρμάκου). Το μέρος A περιελάμβανε περίοδο διαλογής 28 ημερών, περίοδο παρέμβασης 1 ημέρας (μονή δόση), και περίοδο παρακολούθησης 21 ημερών. Στο μέρος B, οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία σε τρεις ομάδες θεραπείας (πολλαπλές αυξανόμενες δόσεις από του στόματος αμυκρετίνης [3 mg, 6 mg, ή 12 mg μία φορά ημερησίως]) ή εικονικό φάρμακο (9:3 ομάδες αμυκρετίνης έναντι εικονικού φαρμάκου). Το μέρος B περιελάμβανε περίοδο διαλογής 28 ημερών, περίοδο παρέμβασης 10 ημερών, και περίοδο παρακολούθησης 21 ημερών. Στο μέρος C/D, 60 συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία σε μία από τρεις ομάδες θεραπείας κλιμάκωσης δόσης (πολλαπλές αυξανόμενες δόσεις από του στόματος αμυκρετίνης σε σταθερό σχήμα τιτλοποίησης για όλους τους συμμετέχοντες [μέρος C1: από 3 mg έως 50 mg μία φορά ημερησίως· μέρος C2: από 6 mg έως 2 × 50 mg (δύο δισκία σε μία ημερήσια δόση)· και μέρος D: από 3 mg έως 2 × 25 mg (δύο δισκία σε μία ημερήσια δόση)]), ή εικονικό φάρμακο (16:4 ομάδες αμυκρετίνης έναντι εικονικού φαρμάκου). Το μέρος C/D περιελάμβανε περίοδο διαλογής 4 εβδομάδων, περίοδο παρέμβασης 12 εβδομάδων, και περίοδο παρακολούθησης 3 εβδομάδων. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο αριθμός των ανεπιθύμητων ενεργειών που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία και αναφέρθηκαν από πριν τη χορήγηση την ημέρα 1 (αρχική τιμή) έως την επίσκεψη λήξης της μελέτης την ημέρα 22 (μέρος A), την ημέρα 31 (μέρος B), ή την ημέρα 105 (μέρος C/D). Τα υποστηρικτικά δευτερεύοντα φαρμακοκινητικά καταληκτικά σημεία για τα μέρη A-D ήταν η περιοχή κάτω από την καμπύλη πλασματικής συγκέντρωσης-χρόνου της αμυκρετίνης και η μέγιστη πλασματική συγκέντρωση. Τα διερευνητικά φαρμακοδυναμικά καταληκτικά σημεία στο μέρος C/D ήταν η μεταβολή του σωματικού βάρους (%) και η γλυκόζη πλάσματος νηστείας (mmol/l) από πριν τη χορήγηση την ημέρα 1 έως την ημέρα 85. Το σύνολο ανάλυσης ασφάλειας, που περιελάμβανε όλους τους συμμετέχοντες που εκτέθηκαν στη θεραπεία, χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση των καταληκτικών σημείων και αξιολογήσεων που σχετίζονται με την ασφάλεια. Το πλήρες σύνολο ανάλυσης, που περιελάμβανε όλους τους τυχαιοποιημένους συμμετέχοντες, χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση καταληκτικών σημείων που σχετίζονται με τη φαρμακοκινητική και τα διερευνητικά φαρμακοδυναμικά καταληκτικά σημεία. Αυτή η μελέτη είναι καταχωρισμένη στο ClinicalTrials.gov, NCT05369390.
Μεταξύ 11 Μαΐου 2022 και 9 Ιανουαρίου 2024, εντάχθηκαν στη μελέτη 144 συμμετέχοντες (48 συμμετέχοντες στο μέρος A, 36 συμμετέχοντες στο μέρος B, και 60 συμμετέχοντες στο μέρος C/D). Σε όλα τα μέρη A-D, υπήρξαν 364 ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία σε 89 (62%) από τους 144 συμμετέχοντες, όλες ήπιας ή μέτριας βαρύτητας και με συχνότητα που αυξανόταν με τρόπο εξαρτώμενο από τη δόση. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν κατά τη θεραπεία ήταν γαστρεντερικής φύσης (180 [49%] από τα 364 επεισόδια), και παρατηρήθηκαν σε 72 (81%) από τους 89 συμμετέχοντες που ανέφεραν ανεπιθύμητη ενέργεια που εμφανίστηκε κατά τη θεραπεία. Δεν αναφέρθηκαν θάνατοι. Οι πλασματικές συγκεντρώσεις αμυκρετίνης ήταν συνεπείς με την αναλογικότητα δόσης σε όλες τις ομάδες θεραπείας.
Σε άτομα με υπερβαρότητα ή παχυσαρκία, η αμυκρετίνη φάνηκε ασφαλής και καλά ανεκτή. Τα αποτελέσματα από αυτή τη μελέτη φάσης 1, πρώτη σε ανθρώπους, υποστηρίζουν περαιτέρω διερεύνηση των ιδιοτήτων απώλειας βάρους της αμυκρετίνης.
