EPCCS 2019 Il Prof. Hobbs ha preparato il terreno per la presentazione del Prof. Khunti, mostrando come il diabete sia collegato al rischio di CVD, dopo di che il Prof. Khunti ha delineato come questo rischio possa essere ridotto al meglio con la terapia.
Il Prof. Richard Hobbs ha introdotto la presentazione del Prof. Kamlesh Khunti, delineando le evidenze secondo cui il diabete è collegato al rischio di CVD. Diversi studi hanno indicato che il diabete raddoppia il rischio di malattia vascolare, e questo aumento del rischio non è completamente spiegato dai fattori di rischio CV convenzionali. Il rischio più elevato associato al diabete non è immediato: la durata della malattia influisce sul rischio, specialmente se la condizione è trattata in modo inadeguato. Dopo 10 anni di diabete, il rischio di eventi CV è approssimativamente equivalente a quello di persone con cardiopatia coronarica già accertata. Ciò porta a un'aspettativa di vita inferiore; in media, una persona di 50 anni con diabete ma senza storia di malattia vascolare morirà circa 6 anni prima di una controparte senza diabete. Ridurre i fattori di rischio convenzionali è efficace nel mitigare il rischio complessivo nei pazienti con diabete; coloro che hanno il diabete beneficiano della riduzione della pressione arteriosa e della terapia con statine nella stessa misura di coloro senza diabete. Inoltre, lo studio Steno-2 ha dimostrato che un controllo multifattoriale intensivo dei fattori di rischio CV riduce il rischio CV nei pazienti con T2DM e microalbuminuria. Vale quindi la pena impegnarsi attivamente per ridurre i fattori di rischio nei pazienti con diabete. Sono comunque necessarie più strategie per prevenire il diabete, ad esempio riducendo l'obesità. Anche la diagnosi precoce, possibilmente tramite screening, può essere migliorata.
Il Prof. Kamlesh Khunti ha quindi proseguito discutendo come possa essere gestito il rischio CV associato al diabete. Tutte le linee guida sottolineano l'importanza di un approccio multifattoriale per ridurre il rischio CV, affrontando tutti i fattori di rischio modificabili: modifica dello stile di vita, controllo glicemico, gestione della dislipidemia, inibizione piastrinica, controllo della pressione arteriosa e possibilmente terapia antinfiammatoria. Riguardo all'intervento sullo stile di vita, ha osservato che sebbene lo studio LOOK AHEAD sia stato interrotto per futilità, ora vi è una solida evidenza dallo studio DaQing secondo cui un programma di intervento sullo stile di vita di 6 anni ha ridotto la mortalità CV e per tutte le cause e il diabete in persone cinesi con ridotta tolleranza al glucosio. Va notato che i benefici CV non si osservano prima di circa 10 anni. Ha condiviso evidenze di studi sugli effetti benefici della riduzione del colesterolo LDL e della pressione sistolica. Lo studio ASCEND ha suggerito che l'aspirina non dovrebbe essere somministrata come prevenzione primaria ai pazienti con diabete, poiché i benefici CV sono controbilanciati da un eccesso di emorragie maggiori. In una meta-analisi di studi tradizionali di riduzione del glucosio, è stata osservata una modesta riduzione dell'IM non fatale e della cardiopatia coronarica, ma solo dopo circa 20 anni. Non è stato osservato alcun beneficio sugli eventi di ictus e sulla mortalità per tutte le cause. Nei pazienti con insufficienza cardiaca (HF), il controllo della glicemia è stato persino associato a un tasso di mortalità più elevato (in ACCORD). I recenti studi sugli esiti CV con nuove terapie antidiabetiche hanno delineato un quadro diverso. Gli studi sono stati concepiti per testare la sicurezza degli agenti. La prima classe è quella degli inibitori della DPP-4: non hanno causato danni ai pazienti diabetici ad alto rischio, né hanno mostrato un beneficio CV (SAVOR-TIMI 53 - saxagliptin, EXAMINE - alogliptin, TECOS - sitagliptin e CARMELINA - linagliptin). Sono stati osservati risultati diversi tra gli studi per quanto riguarda l'esito dell'ospedalizzazione per HF: un tasso più elevato è stato osservato in SAVOR-TIMI 53, mentre non sono stati osservati effetti significativi negli altri studi sugli inibitori della DPP-4. Un'altra nuova classe è costituita dagli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1RA). Le popolazioni incluse negli studi sugli esiti CV variavano, così come gli esiti specifici. Non sono state osservate riduzioni significative del MACE a 4 o 3 punti in ELIXA (lixisenatide) ed EXSCEL (exenatide), mentre i rispettivi GLP-1RA in LEADER (liraglutide), SUSTAIN-6 (semaglutide) e HARMONY (albiglutide) hanno mostrato superiorità rispetto al placebo nel ridurre l'esito CV composito primario. Gli inibitori di SGLT2 hanno generato ancora più entusiasmo nel campo rispetto ai GLP-1RA, poiché tutti e tre i membri di questa classe (EMPA-REG OUTCOME: empagliflozin, CANVAS: canagliflozin, DECLARE: dapagliflozin) hanno mostrato una riduzione dell'endpoint primario. Lo studio DECLARE differiva dagli altri due in quanto è stata inclusa una grande proporzione (59,4%) di pazienti con T2DM senza CVD accertata (rispetto a <1% in EMPA-REG OUTCOME e 34,4% in CANVAS). La separazione delle curve di morte CV e ospedalizzazione per HF si è verificata dopo circa un anno con l'inibizione di SGLT2, mentre le curve MACE richiedono sempre più tempo per separarsi. Nella popolazione complessiva DECLARE, il MACE non è stato significativamente ridotto. Una meta-analisi che ha combinato i dati dei tre studi sugli esiti degli inibitori di SGLT2 ha rivelato che il rischio di malattia CV aterosclerotica era significativamente ridotto nei pazienti con T2DM con malattia CV aterosclerotica accertata, ma non in quelli con solo molteplici fattori di rischio, ma senza malattia aterosclerotica. L'ospedalizzazione per HF è stata ridotta in tutti gli studi, e nei dati aggregati, in coloro con eGFR<90 ml/min per m². Lo stesso valeva per il MACE. Questi dati sono rilevanti per i pazienti con T2DM, poiché la **disfunzione renale** è comune. La malattia renale aumenta il rischio di mortalità nel T2DM. La meta-analisi degli studi sugli inibitori di SGLT2 ha mostrato che la terapia aveva buoni effetti sugli esiti renali sia nel contesto della prevenzione primaria sia secondaria, e in tutte le categorie di funzione renale, quando stratificata in base all'eGFR. Khunti ha inoltre dedicato del tempo a discutere cosa possa ulteriormente insegnarci l'**evidenza del mondo reale** (RWE) sull'uso delle terapie. Ha riassunto le differenze tra ciò che i risultati degli studi randomizzati controllati (RCT) e i dati del mondo reale possono dirci come segue: 'Può funzionare?' contro 'Funziona?'. Gli RCT valutano un intervento in condizioni accuratamente controllate e in una popolazione altamente selezionata. Questi dati devono essere integrati con altre fonti di informazione per ottenere un quadro reale di come un intervento si comporterà nella popolazione di pazienti più ampia riscontrata nella pratica quotidiana. Una gerarchia di qualità dei dati ottenuti al di fuori degli studi clinici è: RCT di registrazione in cima, seguiti da studi di fase 3 a lungo termine, studi randomizzati pragmatici e studi osservazionali. Mentre gli RCT valutano l'efficacia in circostanze ideali, la RWE può informare sull'efficacia nelle circostanze abituali della pratica sanitaria. Nel confrontare i risultati in questi contesti, a volte si osserva un 'divario tra efficacia teorica ed efficacia pratica': l'implementazione degli interventi non sempre ottiene risultati altrettanto buoni nella pratica clinica come negli studi clinici. Ciò può essere conseguenza di differenze di popolazione (comorbilità!), differenze biologiche o comportamentali (del medico o del paziente) e del mancato monitoraggio di segnali di sicurezza minori. Nel caso del diabete, è rilevante notare che le persone con ipoglicemia nell'ultimo anno sono spesso escluse dagli studi sul diabete. In generale, i pazienti multimorbidi tendono a non essere inclusi negli studi. Khunti ha confrontato l'evidenza RCT disponibile sull'inibizione di SGLT2 con la RWE. Ha mostrato che risultati coerenti sono stati osservati nella pratica del mondo reale per pazienti con e senza CVD accertata, cosa non osservata negli studi. Ciò potrebbe essere conseguenza del trattare con una popolazione più malata nella pratica del mondo reale. Oltre a discutere le raccomandazioni terapeutiche nel diagramma di flusso della recente dichiarazione di consenso ADA/EASD, Khunti ha anche sollevato il tema della **prevenzione quaternaria**. Questo si riferisce all'interruzione del trattamento quando necessario. Molti medici non solo non riescono a intensificare la terapia quando necessario, ma non la de-intensificano nemmeno quando appropriato. È stato dimostrato che l'**intervento ritardato ha conseguenze per il rischio CV**; i pazienti con HbA1c >7% che non hanno ricevuto un'intensificazione del trattamento entro un anno hanno mostrato un rischio maggiore di eventi CV a 5 anni. Inoltre, la scarsa aderenza al trattamento è comune, ed è anche associata a un rischio CV più elevato. La dichiarazione di consenso ADA/EASD considera ancora la metformina come il trattamento ipoglicemizzante di prima linea per la maggior parte delle persone con T2DM, sulla base della sua efficacia, sicurezza, tollerabilità e dell'ampia esperienza clinica. Sebbene i paradigmi di trattamento stiano evolvendo, la metformina probabilmente rimarrà al primo posto ancora per un po', poiché è "economica e affidabile", ha detto Khunti. In ogni caso, è importante evitare l'inerzia e la variabilità glicemica e migliorare l'aderenza. Ha concluso condividendo la risorsa ERICAS_RWE_Resource (https://www.ericas.org/), un sito che pubblica recensioni bisettimanali di studi osservazionali del mondo reale in medicina cardiometabolica.
