EPCCS 2019 Ο Καθ. Hobbs προετοίμασε το έδαφος για την παρουσίαση του Καθ. Khunti, δείχνοντας πώς ο διαβήτης συνδέεται με τον κίνδυνο CVD, μετά την οποία ο Καθ. Khunti περιέγραψε πώς αυτός ο κίνδυνος μπορεί να μειωθεί καλύτερα με θεραπεία.
Ο Καθ. Richard Hobbs έκανε μια εισαγωγή στην παρουσίαση του Καθ. Kamlesh Khunti, περιγράφοντας τα στοιχεία ότι ο διαβήτης συνδέεται με τον κίνδυνο CVD. Αρκετές μελέτες έχουν υποδείξει ότι ο διαβήτης διπλασιάζει τον κίνδυνο αγγειακής νόσου, και αυτή η αύξηση του κινδύνου δεν εξηγείται πλήρως από τους συμβατικούς καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου. Ο υψηλότερος κίνδυνος που σχετίζεται με τον διαβήτη δεν είναι άμεσος: η διάρκεια της νόσου έχει σημασία για τον κίνδυνο, ιδίως αν η κατάσταση δεν αντιμετωπίζεται καλά. Μετά από 10 χρόνια με διαβήτη, ο κίνδυνος καρδιαγγειακών συμβάντων είναι περίπου ισοδύναμος με εκείνον σε άτομα με εγκατεστημένη στεφανιαία νόσο. Αυτό οδηγεί σε χαμηλότερο προσδόκιμο ζωής· κατά μέσο όρο, ένα 50χρονο άτομο με διαβήτη αλλά χωρίς ιστορικό αγγειακής νόσου θα πεθάνει περίπου 6 χρόνια νωρίτερα από ένα αντίστοιχο άτομο χωρίς διαβήτη. Η μείωση των συμβατικών παραγόντων κινδύνου είναι αποτελεσματική για τον μετριασμό του συνολικού κινδύνου σε ασθενείς με διαβήτη· όσοι έχουν διαβήτη ωφελούνται από τη μείωση της αρτηριακής πίεσης και τη θεραπεία με στατίνες στον ίδιο βαθμό με όσους δεν έχουν διαβήτη. Επιπλέον, η μελέτη Steno-2 έδειξε ότι ο εντατικός πολυπαραγοντικός έλεγχος των καρδιαγγειακών παραγόντων κινδύνου μειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε ασθενείς με T2DM και μικρολευκωματινουρία. Αξίζει επομένως τον κόπο να μειώνονται ενεργά οι παράγοντες κινδύνου σε ασθενείς με διαβήτη. Ωστόσο, χρειάζονται περισσότερες στρατηγικές για την πρόληψη του διαβήτη, για παράδειγμα με τη μείωση της παχυσαρκίας. Επίσης, η έγκαιρη διάγνωση, ενδεχομένως μέσω ελέγχου, μπορεί επίσης να βελτιωθεί.
Ο Καθ. Kamlesh Khunti στη συνέχεια συνέχισε συζητώντας πώς μπορεί να αντιμετωπιστεί ο καρδιαγγειακός κίνδυνος που σχετίζεται με τον διαβήτη. Όλες οι κατευθυντήριες οδηγίες τονίζουν τη σημασία μιας πολυπαραγοντικής προσέγγισης για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου, αντιμετωπίζοντας όλους τους τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου: τροποποίηση τρόπου ζωής, γλυκαιμικό έλεγχο, διαχείριση της δυσλιπιδαιμίας, αναστολή αιμοπεταλίων, έλεγχο αρτηριακής πίεσης και ενδεχομένως αντιφλεγμονώδη θεραπεία. Σχετικά με την παρέμβαση στον τρόπο ζωής, σημείωσε ότι αν και η μελέτη LOOK AHEAD διακόπηκε λόγω ματαιότητας, υπάρχουν τώρα καλά στοιχεία από τη μελέτη DaQing ότι ένα εξαετές πρόγραμμα παρέμβασης στον τρόπο ζωής μείωσε την καρδιαγγειακή θνησιμότητα και τη θνησιμότητα από κάθε αιτία, καθώς και τον διαβήτη, σε Κινέζους με διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης. Πρέπει να σημειωθεί ότι τα καρδιαγγειακά οφέλη δεν παρατηρούνται πριν από περίπου 10 χρόνια. Μοιράστηκε στοιχεία μελετών σχετικά με τα ευεργετικά αποτελέσματα της μείωσης της LDL-c και της συστολικής αρτηριακής πίεσης. Η μελέτη ASCEND υποδεικνύει ότι η ασπιρίνη δεν θα πρέπει να χορηγείται ως πρωτογενής πρόληψη σε ασθενείς με διαβήτη, επειδή τα καρδιαγγειακά οφέλη υπερκαλύπτονται από επιπλέον σοβαρή αιμορραγία. Σε μια μετα-ανάλυση παραδοσιακών μελετών μείωσης γλυκόζης, παρατηρήθηκε μέτρια μείωση του μη θανατηφόρου εμφράγματος και της στεφανιαίας νόσου, αλλά μόνο μετά από περίπου 20 χρόνια. Δεν παρατηρήθηκε κανένα όφελος στα εγκεφαλικά επεισόδια και στη θνησιμότητα από κάθε αιτία. Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (HF), ο γλυκαιμικός έλεγχος συσχετίστηκε μάλιστα με υψηλότερο ποσοστό θνησιμότητας (στη μελέτη ACCORD). Πρόσφατες μελέτες καρδιαγγειακών εκβάσεων με νέες αντιδιαβητικές θεραπείες έχουν αποτυπώσει διαφορετική εικόνα. Οι μελέτες σχεδιάστηκαν για να δοκιμάσουν την ασφάλεια των παραγόντων. Η πρώτη κατηγορία είναι αυτή των αναστολέων DPP-4: δεν προκάλεσαν βλάβη σε ασθενείς με διαβήτη υψηλού κινδύνου, ούτε έδειξαν καρδιαγγειακό όφελος (SAVOR-TIMI 53 - σαξαγλιπτίνη, EXAMINE - αλογλιπτίνη, TECOS - σιταγλιπτίνη και CARMELINA - λιναγλιπτίνη). Παρατηρήθηκαν διαφορετικά αποτελέσματα μεταξύ των μελετών για την έκβαση νοσηλείας λόγω HF: υψηλότερο ποσοστό παρατηρήθηκε στη SAVOR-TIMI 53, ενώ δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές επιδράσεις στις άλλες μελέτες αναστολέων DPP-4. Μια άλλη νέα κατηγορία αποτελείται από αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 (GLP-1RA). Οι πληθυσμοί που συμπεριλήφθηκαν στις μελέτες καρδιαγγειακών εκβάσεων ποίκιλλαν, όπως και οι συγκεκριμένες εκβάσεις. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μειώσεις στο MACE 4 ή 3 σημείων στις ELIXA (λιξισενατίδη) και EXSCEL (εξενατίδη), ενώ οι αντίστοιχοι GLP-1RA στις LEADER (λιραγλουτίδη), SUSTAIN-6 (σεμαγλουτίδη) και HARMONY (αλβιγλουτίδη) έδειξαν υπεροχή έναντι εικονικού φαρμάκου στη μείωση της πρωτεύουσας σύνθετης καρδιαγγειακής έκβασης. Οι αναστολείς SGLT2 προκάλεσαν ακόμη μεγαλύτερο ενθουσιασμό στον τομέα σε σχέση με τους GLP-1RA, καθώς και τα τρία μέλη αυτής της κατηγορίας (EMPA-REG OUTCOME: εμπαγλιφλοζίνη, CANVAS: καναγλιφλοζίνη, DECLARE: νταπαγλιφλοζίνη) έδειξαν μείωση του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου. Η μελέτη DECLARE διέφερε από τις άλλες δύο, καθώς συμπεριλήφθηκε μεγάλο ποσοστό (59,4%) ασθενών με T2DM χωρίς εγκατεστημένη CVD (σε αντίθεση με <1% στη EMPA-REG OUTCOME και 34,4% στη CANVAS). Ο διαχωρισμός των καμπυλών καρδιαγγειακού θανάτου και νοσηλείας λόγω HF συνέβη μετά από περίπου ένα έτος με αναστολή SGLT2, ενώ οι καμπύλες MACE πάντα χρειάζονται περισσότερο χρόνο για να διαχωριστούν. Στον συνολικό πληθυσμό DECLARE, το MACE δεν μειώθηκε σημαντικά. Μια μετα-ανάλυση που συνδύασε δεδομένα από τις τρεις μελέτες εκβάσεων αναστολέων SGLT2 αποκάλυψε ότι ο κίνδυνος αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου μειώθηκε σημαντικά σε ασθενείς με T2DM με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, αλλά όχι σε όσους είχαν μόνο πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου, χωρίς αθηροσκληρωτική νόσο. Η νοσηλεία λόγω HF μειώθηκε σε όλες τις μελέτες, και στα συγκεντρωτικά δεδομένα, σε όσους είχαν eGFR<90 ml/min ανά m². Το ίδιο ίσχυε για το MACE. Αυτά τα δεδομένα είναι σχετικά για ασθενείς με T2DM, καθώς η **νεφρική δυσλειτουργία** είναι συχνή. Η νεφρική νόσος αυξάνει τον κίνδυνο θνησιμότητας στην T2DM. Η μετα-ανάλυση των μελετών αναστολέων SGLT2 έδειξε ότι η θεραπεία είχε καλά αποτελέσματα στις νεφρικές εκβάσεις τόσο σε πλαίσιο πρωτογενούς όσο και δευτερογενούς πρόληψης, και σε όλες τις κατηγορίες νεφρικής λειτουργίας, όταν έγινε διαστρωμάτωση με βάση το eGFR. Ο Khunti αφιέρωσε επίσης χρόνο συζητώντας τι μπορεί να μας διδάξει περαιτέρω η **τεκμηρίωση πραγματικού κόσμου** (RWE) σχετικά με τη χρήση θεραπειών. Συνόψισε τις διαφορές μεταξύ αυτού που μπορούν να μας πουν τα αποτελέσματα τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών (RCT) και τα δεδομένα πραγματικού κόσμου ως εξής: «Μπορεί να λειτουργήσει;» έναντι «Λειτουργεί;». Οι RCT αξιολογούν μια παρέμβαση υπό προσεκτικά ελεγχόμενες συνθήκες και σε έναν άκρως επιλεγμένο πληθυσμό. Αυτά τα δεδομένα χρειάζεται να συμπληρωθούν με άλλες πηγές πληροφοριών για να αποκτηθεί μια αληθινή εικόνα του πώς θα αποδώσει μια παρέμβαση στον ευρύτερο πληθυσμό ασθενών που συναντάται στην καθημερινή πρακτική. Μια ιεραρχία ποιότητας δεδομένων που λαμβάνονται εκτός κλινικών μελετών είναι: RCT καταχώρισης στην κορυφή, ακολουθούμενες από μακροχρόνιες μελέτες φάσης 3, πραγματιστικές τυχαιοποιημένες μελέτες και παρατηρησιακές μελέτες. Ενώ οι RCT αξιολογούν την αποτελεσματικότητα υπό ιδανικές συνθήκες, η RWE μπορεί να ενημερώσει σχετικά με την αποτελεσματικότητα υπό τις συνήθεις συνθήκες της υγειονομικής πρακτικής. Κατά τη σύγκριση των αποτελεσμάτων σε αυτά τα πλαίσια, μερικές φορές παρατηρείται ένα «χάσμα αποτελεσματικότητας-προς-απόδοση»: η εφαρμογή παρεμβάσεων δεν αποδίδει πάντα εξίσου καλά στην κλινική πρακτική όπως στις κλινικές μελέτες. Αυτό μπορεί να είναι συνέπεια πληθυσμιακών διαφορών (συννοσηρότητες!), βιολογικών ή συμπεριφορικών διαφορών (ιατρού ή ασθενούς) και αποτυχίας παρακολούθησης δευτερευόντων σημάτων ασφάλειας. Στην περίπτωση του διαβήτη, είναι σχετικό να σημειωθεί ότι τα άτομα με υπογλυκαιμία τον προηγούμενο χρόνο συχνά αποκλείονται από μελέτες διαβήτη. Γενικά, οι πολυνοσηρείς ασθενείς τείνουν να μην συμπεριλαμβάνονται σε μελέτες. Ο Khunti συνέκρινε τη διαθέσιμη τεκμηρίωση RCT για την αναστολή SGLT2 με την RWE. Έδειξε ότι παρατηρήθηκαν συνεπή ευρήματα στην πραγματική πρακτική για ασθενείς με και χωρίς εγκατεστημένη CVD, κάτι που δεν παρατηρήθηκε στις μελέτες. Αυτό ενδέχεται να είναι συνέπεια της αντιμετώπισης ενός πιο ασθενέστερου πληθυσμού στην πραγματική πρακτική. Επιπλέον της συζήτησης των θεραπευτικών συστάσεων στο διάγραμμα ροής της πρόσφατης δήλωσης συναίνεσης ADA/EASD, ο Khunti έθιξε επίσης το θέμα της **τεταρτογενούς πρόληψης**. Αυτό αναφέρεται στη διακοπή της θεραπείας όταν χρειάζεται. Πολλοί ιατροί όχι μόνο αποτυγχάνουν να προχωρήσουν τη θεραπεία όταν χρειάζεται, αλλά επίσης δεν αποεντατικοποιούν τη θεραπεία όταν είναι κατάλληλο. Έχει αποδειχθεί ότι **η καθυστερημένη παρέμβαση έχει συνέπειες για τον καρδιαγγειακό κίνδυνο**· ασθενείς με HbA1c >7% που δεν έλαβαν εντατικοποίηση της θεραπείας εντός ενός έτους έδειξαν υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακών συμβάντων στα 5 έτη. Επιπλέον, η κακή συμμόρφωση στη θεραπεία είναι συχνή, και αυτό συσχετίζεται επίσης με υψηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Η δήλωση συναίνεσης ADA/EASD εξακολουθεί να θεωρεί τη μετφορμίνη ως την πρώτης γραμμής θεραπεία μείωσης γλυκόζης για τους περισσότερους ανθρώπους με T2DM, με βάση την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια, την ανεκτικότητα και την εκτεταμένη κλινική εμπειρία της. Ενώ τα θεραπευτικά παραδείγματα εξελίσσονται, η μετφορμίνη πιθανότατα θα παραμείνει σε αυτή την πρώτη θέση για κάποιο διάστημα, καθώς είναι «φθηνή και αξιόπιστη», είπε ο Khunti. Σε κάθε περίπτωση, είναι σημαντικό να αποφεύγεται η αδράνεια και η γλυκαιμική μεταβλητότητα και να βελτιώνεται η συμμόρφωση. Ολοκλήρωσε μοιράζοντας το ERICAS_RWE_Resource (https://www.ericas.org/), έναν ιστότοπο που δημοσιεύει ανά δεκαπενθήμερο ανασκοπήσεις παρατηρησιακών μελετών πραγματικού κόσμου στην καρδιομεταβολική ιατρική.
