EPCCS 2019 Prof. Hobbs bereitete den Rahmen für die Präsentation von Prof. Khunti, indem er zeigte, wie Diabetes mit dem CVD-Risiko verknüpft ist, woraufhin Prof. Khunti darlegte, wie dieses Risiko durch Therapie am besten gesenkt werden kann.
Prof. Richard Hobbs gab eine Einführung zur Präsentation von Prof. Kamlesh Khunti, indem er die Evidenz darlegte, dass Diabetes mit dem CVD-Risiko verknüpft ist. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Diabetes das Risiko einer vaskulären Erkrankung verdoppelt, und dieser Risikoanstieg wird nicht vollständig durch konventionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren erklärt. Das mit Diabetes verbundene höhere Risiko tritt nicht sofort auf: Die Dauer der Erkrankung spielt für das Risiko eine Rolle, insbesondere wenn die Erkrankung schlecht behandelt wird. Nach 10 Jahren mit Diabetes entspricht das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse etwa dem von Personen mit etablierter koronarer Herzkrankheit. Dies führt zu einer geringeren Lebenserwartung; im Durchschnitt stirbt eine 50-jährige Person mit Diabetes, aber ohne Vorgeschichte einer vaskulären Erkrankung, etwa 6 Jahre früher als eine Person ohne Diabetes. Die Reduktion konventioneller Risikofaktoren ist wirksam, um das Gesamtrisiko zu mindern bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes; Personen mit Diabetes profitieren im gleichen Ausmaß von Blutdrucksenkung und Statintherapie wie Personen ohne Diabetes. Zudem hat die Steno-2-Studie gezeigt, dass eine intensive multifaktorielle Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren das kardiovaskuläre Risiko bei Patientinnen und Patienten mit T2DM und Mikroalbuminurie senkt. Es lohnt sich also, aktiv Risikofaktoren bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes zu reduzieren. Es werden jedoch mehr Strategien zur Prävention von Diabetes benötigt, beispielsweise durch Reduktion von Adipositas. Auch die Frühdiagnose, möglicherweise durch Screening, kann verbessert werden.
Prof. Kamlesh Khunti setzte anschließend fort, indem er erörterte, wie das mit Diabetes verbundene kardiovaskuläre Risiko gemanagt werden kann. Alle Leitlinien betonen die Bedeutung eines multifaktoriellen Ansatzes zur Senkung des kardiovaskulären Risikos, indem alle veränderbaren Risikofaktoren angegangen werden: Lebensstilanpassung, glykämische Kontrolle, Management der Dyslipidämie, Thrombozytenaggregationshemmung, Blutdruckkontrolle und möglicherweise eine entzündungshemmende Therapie. Zur Lebensstilintervention merkte er an, dass die LOOK-AHEAD-Studie zwar wegen Nutzlosigkeit gestoppt wurde, es jedoch nun gute Evidenz aus der DaQing-Studie gibt, wonach ein 6-jähriges Lebensstilinterventionsprogramm die kardiovaskuläre und Gesamtmortalität sowie Diabetes bei chinesischen Personen mit gestörter Glukosetoleranz reduzierte. Es sollte beachtet werden, dass die kardiovaskulären Vorteile erst nach etwa 10 Jahren sichtbar werden. Er teilte Studienevidenz zu den vorteilhaften Effekten der Senkung von LDL-C und des systolischen Blutdrucks. Die ASCEND-Studie deutete darauf hin, dass Aspirin nicht als Primärprävention bei Patientinnen und Patienten mit Diabetes gegeben werden sollte, da die kardiovaskulären Vorteile durch zusätzliche schwere Blutungen aufgewogen werden. In einer Metaanalyse traditioneller glukosesenkender Studien wurde eine bescheidene Reduktion nicht-tödlicher MI und koronarer Herzkrankheit beobachtet, jedoch erst nach etwa 20 Jahren. Kein Nutzen wurde bei Schlaganfallereignissen und Gesamtmortalität beobachtet. Bei Patientinnen und Patienten mit Herzinsuffizienz (HF) war die Blutzuckerkontrolle sogar mit einer höheren Mortalitätsrate verbunden (in ACCORD). Aktuelle kardiovaskuläre Outcome-Studien mit neuartigen antidiabetischen Therapien haben ein anderes Bild gezeichnet. Die Studien wurden konzipiert, um die Sicherheit der Wirkstoffe zu testen. Die erste Klasse sind die DPP-4-Hemmer: Sie verursachten keinen Schaden bei Hochrisiko-Diabetespatientinnen und -patienten und zeigten auch keinen kardiovaskulären Nutzen (SAVOR-TIMI 53 - Saxagliptin, EXAMINE - Alogliptin, TECOS - Sitagliptin und CARMELINA - Linagliptin). Bei den Studien wurden unterschiedliche Ergebnisse hinsichtlich des Outcomes der HF-Krankenhauseinweisung beobachtet: In SAVOR-TIMI 53 wurde eine höhere Rate beobachtet, während in den anderen DPP-4-Hemmer-Studien keine signifikanten Effekte gesehen wurden. Eine weitere neue Klasse besteht aus GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1RA). Die in den kardiovaskulären Outcome-Studien eingeschlossenen Populationen variierten, ebenso wie die spezifischen Outcomes. In ELIXA (Lixisenatid) und EXSCEL (Exenatid) wurden keine signifikanten Reduktionen bei 4- oder 3-Punkt-MACE beobachtet, während die jeweiligen GLP-1RAs in LEADER (Liraglutid), SUSTAIN-6 (Semaglutid) und HARMONY (Albiglutid) eine Überlegenheit gegenüber Placebo bei der Reduktion des primären zusammengesetzten kardiovaskulären Outcomes zeigten. Die SGLT2-Hemmer sorgten für noch mehr Aufregung in diesem Bereich als GLP-1RAs, da alle drei Mitglieder dieser Klasse (EMPA-REG OUTCOME: Empagliflozin, CANVAS: Canagliflozin, DECLARE: Dapagliflozin) eine Reduktion des primären Endpunkts zeigten. Die DECLARE-Studie unterschied sich von den anderen beiden dadurch, dass ein großer Anteil (59,4 %) der T2DM-Patientinnen und -Patienten ohne etablierte CVD eingeschlossen wurde (im Gegensatz zu <1 % in EMPA-REG OUTCOME und 34,4 % in CANVAS). Die Trennung der Kurven für kardiovaskulären Tod und HF-Krankenhauseinweisung erfolgte nach etwa einem Jahr mit SGLT2-Hemmung, während MACE-Kurven immer länger brauchen, um sich zu trennen. In der Gesamt-DECLARE-Population wurde MACE nicht signifikant reduziert. Eine Metaanalyse, die Daten der drei SGLT2-Hemmer-Outcome-Studien kombinierte, zeigte, dass das Risiko atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung bei T2DM-Patientinnen und -Patienten mit etablierter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung signifikant reduziert war, jedoch nicht bei jenen mit lediglich multiplen Risikofaktoren, aber ohne atherosklerotische Erkrankung. Die HF-Krankenhauseinweisung war in allen Studien reduziert, und in den gepoolten Daten bei jenen mit eGFR<90 ml/min pro m². Dasselbe galt für MACE. Diese Daten sind für Patientinnen und Patienten mit T2DM relevant, da **Nierenfunktionsstörung** häufig ist. Nierenerkrankung erhöht das Mortalitätsrisiko bei T2DM. Die Metaanalyse der SGLT2-Hemmer-Studien zeigte, dass die Therapie sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärpräventionssituation gute Effekte auf renale Outcomes hatte, und in allen Kategorien der Nierenfunktion, wenn nach eGFR stratifiziert wurde. Khunti widmete zudem einige Zeit der Erörterung, was **Real-World-Evidenz** (RWE) uns zusätzlich über den Einsatz von Therapien lehren kann. Er fasste die Unterschiede zwischen dem, was Ergebnisse aus randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) und Real-World-Daten uns sagen können, wie folgt zusammen: „Kann es funktionieren?" vs. „Funktioniert es?". RCTs bewerten eine Intervention unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen und in einer hochselektierten Population. Diese Daten müssen mit anderen Informationsquellen ergänzt werden, um ein wahres Bild davon zu erhalten, wie eine Intervention in der breiteren Patientenpopulation der täglichen Praxis abschneiden wird. Eine Qualitätshierarchie von Daten außerhalb klinischer Studien lautet: Registrierungs-RCTs an der Spitze, gefolgt von Langzeit-Phase-3-Studien, pragmatischen randomisierten Studien und Beobachtungsstudien. Während RCTs die Wirksamkeit unter idealen Umständen bewerten, kann RWE Auskunft über die Effektivität unter den üblichen Umständen der Gesundheitsversorgungspraxis geben. Beim Vergleich der Ergebnisse in diesen Settings wird manchmal eine „Wirksamkeits-Effektivitäts-Lücke" beobachtet: Die Umsetzung von Interventionen erzielt in der klinischen Praxis nicht immer so gute Ergebnisse wie in klinischen Studien. Dies kann die Folge von Bevölkerungsunterschieden (Komorbiditäten!), biologischen oder verhaltensbezogenen Unterschieden (der Ärztin/des Arztes oder der Patientin/des Patienten) sowie des Versäumnisses sein, geringfügige Sicherheitssignale weiterzuverfolgen. Im Falle von Diabetes ist es relevant anzumerken, dass Personen mit Hypoglykämie im vergangenen Jahr oft von Diabetesstudien ausgeschlossen werden. Im Allgemeinen werden multimorbide Patientinnen und Patienten tendenziell nicht in Studien eingeschlossen. Khunti verglich verfügbare RCT-Evidenz zur SGLT2-Hemmung mit RWE. Er zeigte, dass in der Real-World-Praxis konsistente Befunde bei Patientinnen und Patienten mit und ohne etablierter CVD beobachtet wurden, was in den Studien nicht der Fall war. Dies könnte die Folge davon sein, dass man in der Real-World-Praxis mit einer kränkeren Population zu tun hat. Zusätzlich zur Erörterung der therapeutischen Empfehlungen im Flussdiagramm der jüngsten ADA/EASD-Konsenserklärung sprach Khunti auch das Thema der **quartären Prävention** an. Dies bezieht sich auf das Beenden einer Behandlung, wenn nötig. Viele Ärztinnen und Ärzte versäumen es nicht nur, die Therapie bei Bedarf zu intensivieren, sondern deintensivieren die Therapie auch nicht, wenn dies angemessen wäre. Es wurde gezeigt, dass **verzögerte Intervention Konsequenzen für das kardiovaskuläre Risiko hat**; Patientinnen und Patienten mit HbA1c >7 %, die innerhalb eines Jahres keine Therapieintensivierung erhielten, zeigten ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nach 5 Jahren. Zudem ist eine schlechte Behandlungstreue häufig, und auch diese ist mit höherem kardiovaskulärem Risiko verbunden. Die ADA/EASD-Konsenserklärung betrachtet Metformin nach wie vor als Erstlinien-Glukosesenker für die meisten Menschen mit T2DM, basierend auf seiner Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und der umfangreichen klinischen Erfahrung. Während sich Behandlungsparadigmen weiterentwickeln, wird Metformin voraussichtlich noch eine Weile an erster Stelle bleiben, da es „günstig und unkompliziert" ist, wie Khunti sagte. In jedem Fall ist es wichtig, Trägheit und glykämische Variabilität zu vermeiden und die Therapietreue zu verbessern. Er schloss mit der Vorstellung der ERICAS_RWE_Resource (https://www.ericas.org/), einer Website, die alle zwei Wochen Übersichten realer Beobachtungsstudien in der kardiometabolischen Medizin veröffentlicht.
