Questo studio del NEJM ha dimostrato che volanesorsen, un oligonucleotide antisenso diretto contro apoC-III, ha ridotto drasticamente i livelli di trigliceridi nei pazienti con sindrome da chilomicronemia familiare. In quanto prima terapia mirata per questo raro disturbo genetico, ha soddisfatto un bisogno terapeutico precedentemente insoddisfatto.
La sindrome da chilomicronemia familiare è un raro disturbo genetico causato dalla perdita di attività della lipoproteina lipasi e caratterizzato da chilomicronemia ed episodi ricorrenti di pancreatite. Non esistono terapie efficaci. In uno studio in aperto su tre pazienti con questa sindrome, l'inibizione mediata da antisenso dell'mRNA epatico di APOC3 con volanesorsen ha determinato una diminuzione dei livelli plasmatici di apolipoproteina C-III e di trigliceridi.
Abbiamo condotto uno studio di fase 3, in doppio cieco, randomizzato, della durata di 52 settimane, per valutare la sicurezza e l'efficacia di volanesorsen in 66 pazienti con sindrome da chilomicronemia familiare. I pazienti sono stati randomizzati, con un rapporto 1:1, a ricevere volanesorsen o placebo. L'endpoint primario era la variazione percentuale dei livelli di trigliceridi a digiuno dal basale a 3 mesi.
I pazienti che ricevevano volanesorsen hanno presentato una diminuzione dei livelli plasmatici medi di apolipoproteina C-III rispetto al basale di 25,7 mg per decilitro, corrispondente a una diminuzione dell'84% a 3 mesi, mentre i pazienti che ricevevano placebo hanno presentato un aumento dei livelli plasmatici medi di apolipoproteina C-III rispetto al basale di 1,9 mg per decilitro, corrispondente a un aumento del 6,1% (P<0,001). I pazienti che ricevevano volanesorsen hanno presentato una diminuzione del 77% nei livelli medi di trigliceridi, corrispondente a una diminuzione media di 1712 mg per decilitro (19,3 mmol per litro) (intervallo di confidenza [IC] al 95%, da 1330 a 2094 mg per decilitro [da 15,0 a 23,6 mmol per litro]), mentre i pazienti che ricevevano placebo hanno presentato un aumento del 18% nei livelli medi di trigliceridi, corrispondente a un aumento di 92,0 mg per decilitro (1,0 mmol per litro) (IC al 95%, da -301,0 a 486 mg per decilitro [da -3,4 a 5,5 mmol per litro]) (P<0,001). A 3 mesi, il 77% dei pazienti nel gruppo volanesorsen, rispetto al 10% dei pazienti nel gruppo placebo, presentava livelli di trigliceridi inferiori a 750 mg per decilitro (8,5 mmol per litro). Un totale di 20 su 33 pazienti che hanno ricevuto volanesorsen ha presentato reazioni nel sito di iniezione, mentre nessuno dei pazienti che hanno ricevuto placebo ha presentato tali reazioni. Nessun paziente nel gruppo placebo ha presentato conte piastriniche inferiori a 100.000 per microlitro, mentre 15 su 33 pazienti nel gruppo volanesorsen hanno presentato tali livelli, inclusi 2 con livelli inferiori a 25.000 per microlitro. Nessun paziente ha presentato conte piastriniche inferiori a 50.000 per microlitro dopo l'inizio del monitoraggio piastrinico potenziato.
Volanesorsen ha ridotto i livelli di trigliceridi a meno di 750 mg per decilitro nel 77% dei pazienti con sindrome da chilomicronemia familiare. La trombocitopenia e le reazioni nel sito di iniezione sono state eventi avversi comuni. (Finanziato da Ionis Pharmaceuticals e Akcea Therapeutics; numero ClinicalTrials.gov dello studio APPROACH, NCT02211209.).
